老話題，新發現！ACPA與類風溼關節炎的精準治療
類風溼性關節炎（Rheumatoid Arthritis，RA）中抗瓜氨酸化蛋白抗體（Anti-citrullinated peptide antibodies，ACPA）一直是研究的熱點
，它與RA的診斷、疾病的預後、影像學影響等均有很大的關聯。ACPA部分臨床特性為廣大風溼醫生非常熟悉，近年來新報道認為RA患者的ACPA滴度可能成為未來類風溼關節炎臨床靶向藥物選擇的biomarker以及精準治療和個性化治療的突破。
/老話題：
ACPA與RA/
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RA的診斷主要在臨床進行，但患者在就診前通常經過了一段非特異性的症狀困擾。有觀點認為，
、ACPA與RA的診斷
ACPA在RA的診斷中有著非常重要的意義，在患者呈現臨床症狀的前幾年，便可在患者血清中檢測到ACPA，且ACPA血清學陽性可預測未分化的關節炎患者RA的發展。有研究發現，ACPA陽性的未分化關節炎患者有90%的機率會在3年內進展為RA。
除此之外，ACPA陽性被發現與炎症細胞因子失調有關。在確診的RA患者中有76%的為ACPA陽性，且特異性為96%。由於ACPA具有較高的特異性，現在已經成為輔助RA診斷的檢測工具。
2010年，美國風溼病學會/歐洲風溼病聯盟合作倡議的RA的分類標準中，ACPA的測定即被列入其中。然而在臨床實踐中，為了最大限度地提高RA診斷的靈敏度，大多數風溼病學家建議將ACPA與RF一起測量。
早期積極管理RA存在機會之窗，疾病管理的延遲可能導致關節損傷和殘疾機率增加。
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RA患者的關節中，持續不斷產生的細胞因子使關節損傷逐漸嚴重。雖然細胞因子持續產生的機制尚不清楚，但是可以清楚的是，巨噬細胞在這一過程中起到至關重要的作用，大部分細胞因子均來源於它，例如腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素-6等。
眾所周知，自身抗原可以透過MHC分子呈遞給T細胞後，一方面透過啟用巨噬細胞釋放細胞因子，一方面可以透過B細胞產生自身抗體。自身抗體與抗原結合後形成免疫複合物，免疫複合物被證明可以透過與巨噬細胞上的Fcγ受體結合，進而刺激巨噬細胞分泌更多的細胞因子。
除此之外，免疫複合物也可以刺激中性粒細胞和肥大細胞，誘導中性粒細胞胞外陷阱和釋放細胞因子（例如白細胞介素-8），引起先天免疫。這可能就是為什麼自身抗體陽性的RA患者表現出更嚴重的疾病進展。
、ACPA與炎症
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RA患者到後期通常伴有軟骨和骨的破壞，若不及時治療最終會導致嚴重的關節畸形甚至殘疾。成年人透過成骨細胞和破骨細胞的不斷產生和凋亡來維持骨骼系統的平衡，當破骨細胞的生成大於凋亡後，平衡會被打破，進而會發生骨侵蝕，其中破骨細胞的產生可以透過活化的T細胞促進滑膜巨噬細胞的分化而產生。
也有研究發現，ACPA可直接誘導破骨細胞的生成，從而導致疼痛和骨質丟失。從RA患者血清中分離出瓜氨酸化肽純化的IgG ACPA，顯示能夠引起破骨細胞的體外分化和活化。但需要注意的是，正常的生理程序中，破骨細胞活化過程中在其表面均可檢測到瓜氨酸化蛋白的存在，瓜氨酸化是破骨細胞分化和代謝中不可缺少的過程。因此，當非正常生理條件下ACPA的含量增加時，ACPA與破骨細胞前體的特異性結合，可能是造成平衡被打破的原因。
在ESPOIR佇列研究中，高滴度的ACPA可以預測快速的放射學進展，並且主要在ACPA / RF血清陽性患者中，此時RA患者全身骨礦物質密度降低。同時，在ACPA孵育和破骨細胞的正常分化過程中，均檢測到IL-8的生成，因此IL-8可能也參與其中，並影響破骨細胞的分化。
、ACPA與骨破壞
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在類風溼關節炎患者的日常管理中，風溼學家們會綜合考慮鑑定與臨床結果相關的預後標誌物，以便更好地選擇適當的治療方法。
ACPA與疾病嚴重程度，疾病的放射學進展，殘疾和RA死亡率增加有關。在一項納入273名RA患者（病程＜1年）的初始佇列研究中，抗CCP +患者在隨訪6年後發生更嚴重的關節破壞。有研究發現，ACPA的存在與缺血性心臟病的發展相關，但是似乎與自身抗體的滴度無關。另外，即使患者沒有RA症狀，在動脈粥樣硬化斑塊中檢測也可到瓜氨酸化蛋白和PADs存在。
、ACPA與疾病預後
/新發現：
ACPA與類風溼關節炎的臨床分型與精準治療/
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、類風溼關節炎臨床分型：
HLA-DRB1等位基因，也被成為“共享表位”，被認為與RA的早發、快速進展和嚴重程度等有密切的關係，並且可能與疾病的不良預後相關，是第一個被發現並且到目前為止仍是與RA關聯性最大的基因。
HLA-DRB1等位基因透過編碼MHC分子，賦予機體特殊的易感性，透過T細胞譜系選擇，抗原呈遞或肽親和力的改變，在促進自身反應性適應性免疫應答中起作用。然而，共享表位可能並不直接影響疾病的預後，而是透過影響ACPA的產生帶來的。事實上，有很多研究認為，共享表位是ACPA含量增加的主要風險因素。
有些研究顯示，當環境中某些因素改變，促進精氨酸在肽醯基精氨酸脫亞氨酶（peptidylarginine deiminases，PADs）的催化作用下變成瓜氨酸，瓜氨酸化的蛋白質可以透過抗原呈遞細胞（APC）在某些易感的主要組織相容性複合體（MHC）遺傳背景下呈遞給T細胞，產生ACPA，同時引起RA患者對瓜氨酸化自身抗原的自身免疫反應。
ACPA陽性和ACPA陰性RA可能是兩種不同的疾病
此外，研究者們試圖透過全基因組關聯分析來研究與RA易感性相關的基因，猜測是否可以進行基因分型。RA患者中，ACPA陽性和陰性與共享表位的關聯程度不同，且二者的基因組間與RA易感性相關的非HLA基因僅部分相同，因此有研究者認為ACPA陽性和ACPA陰性RA可能是兩種遺傳上不同的疾病。且也有研究證實了共有表位與ACPA陰性RA的關聯，這種關聯發揮的作用及其對ACPA陰性RA的特定血清型或亞型是否有影響仍需要進一步確定。這些研究為RA精準治療開闢了理論基礎。
但是瓜氨酸為何產生以及機體的耐受性是如何降低的一直是困擾諸多學者的問題，大量研究顯示這與吸菸、牙周炎和微生物的分子模擬等有關。
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如上所說，諸多學者均在研究發病機制和HLA-DRB1基因之間的關係，同時也包括疾病的精確，個性化診斷與治療方面。近幾年眾多文獻認為部分類風溼治療靶向藥物的治療反應率等與抗體滴度相關，如阿巴西普（CTLA4）和利妥昔單抗（CD20）；而TNF抑制劑，IL-6，JAK類藥物則未能觀察到相關性。以上藥品的特性為類風溼關節炎患者靶向藥物的臨床選擇提供依據，患者個性化治療成為可能。同時在一些最新的前瞻性頭對頭研究中，使用HLA-DRB1 共享位基因作為患者治療的biomarker，阿巴西普組治療ACR70反應率顯著高於TNFi組。這些前瞻性的研究都為未來類風溼關節炎的精準治療積累了臨床證據。
、類風溼關節炎精準治療與個性化治療
自身抗體，除了ACPA之外，還包括類風溼因子等。雖然ACPA是風溼學家們研究的熱點，並證明了其在類風溼關節炎中的可能起到的作用。但是並不是所有RA患者血清中均表達ACPA，且ACPA陽性和陰性的患者在TNF，IL6和JAK治療下反應率並沒有顯著性差別；而CTLA4與CD20則不同。抗體與遺傳學研究提示我們類風溼關節炎的治療有可能根據患者抗體滴度和基因分型進行靶向藥物選擇，例如ACPA滴度與HLA等位基因，以達到個體化或精準治療的目的。
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編輯 | 拎袋魚
終審 | L10
