死亡率高達90%以上!這種致病基因終於被找到
胸主動脈瘤
(Thoracic Aortic Aneurysm, TAA)
是指主動脈根部、升主動脈、主動脈弓至膈肌以上降主動脈的瘤樣擴張,超過正常血管直徑50%。TAA發病隱匿,早診率低,瘤體一旦破裂,死亡率高達90%以上,是極為兇險的心血管急危重症。遺傳突變是TAA的主要致病因素,目前已經鑑定了20個左右的TAA致病基因,但80%的TAA不能用已知的致病突變來解釋。
近期,來自首都醫科大學附屬北京安貞醫院
杜傑/李玉琳
教授團隊在
Circulation Research
上發表了題為
Variants of Focal Adhesion Scaffold Genes Cause Thoracic Aortic Aneurysm
的研究論文,透過全外顯子測序在中國TAA大佇列中篩選了潛在致病基因,結合基因編輯等技術及點突變小鼠等動物模型鑑定了TAA一類新致病基因—黏著斑支架蛋白編碼基因。該論文獲“F1000 Prime”高度推薦。
首先,為明晰TAA的遺傳基礎,研究人員對中國551例TAA病例和1071例對照進行了全外顯子測序,發現攜帶已知致病基因突變的TAA比例僅為5。08%。多維度生物資訊整合分析提示黏著斑支架蛋白編碼基因Testin
(TES)
為TAA候選致病基因。為探究TES基因在主動脈瘤發生中的作用及機制,構建了Tes基因敲除小鼠及Tes
(Y249H)
點突變小鼠。Tes基因敲除小鼠及Tes
(Y249H)
點突變小鼠均自發胸主動脈擴張,證實了Tes功能缺失導致胸主動脈瘤發生。機制研究中,利用基因編輯/干擾技術,分別在人和小鼠主動脈平滑肌細胞中闡明瞭Tes維持平滑肌細胞收縮的分子機制;並發現TAA患者中存在黏著斑支架蛋白家族其他成員基因TLN1,ZYX等變異,並且上述基因同樣具有促平滑肌細胞收縮的功能。
綜上,該研究首次發現了胸主動脈瘤致病基因新家族——黏著斑支架蛋白編碼基因,有助於理解TAA的發病機理,識別TAA風險個體,為新型診療策略的提出奠定了基礎。
除新致病基因的鑑定和機制探索之外,杜傑教授和李玉琳教授團隊建立了TAA專病佇列和臨床資料庫,全面開展多基因評分預測TAA風險、血清蛋白和代謝等生物標誌物預測TAA預後結局等系列工作。
首都醫科大學附屬北京安貞醫院、北京市心肺血管疾病研究所
杜傑
教授與
李玉琳
教授為該文章共同通訊作者,
李揚
副研究員、
高詩娟
副研究員、
韓迎春
副研究員為該文章的共同第一作者。
原文連結:
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.120.317361
製版人:十一
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