【線上論壇】“代謝鴻論”第128講精彩回顧
撰文 | 楊靜 南京大學甘振繼實驗室
中國生物物理學會代謝生物學分會主辦的線上論壇“代謝鴻論”，在第128講非常榮幸地邀請到了來自美國貝勒醫學院的徐勇教授進行題為“Human Obesity： Is It A Brain Disease？”的主題報告。下面讓我們一起回顧本次論壇的精彩內容吧！
主講人簡介
徐勇教授在同濟醫學院獲得醫學學位後，赴加拿大阿爾伯塔大學進行深造獲得了博士學位，隨後在美國德克薩斯大學西南醫學中心進行博士後訓練，於2010年在貝勒醫學院開展自己的研究專案。他的實驗室的主要研究方向是確定大腦中對新陳代謝控制和行為至關重要的新型神經迴路，神經遞質和細胞內分子。徐勇教授採用了Cre-loxP / Flp-frt策略生成獨特的小鼠模型，並在特定的神經元群體中操縱感興趣的基因，與此同時，結合化學遺傳學/光遺傳學，光纖記錄技術，電生理學和神經追蹤方法，建立了特定神經網路在調節能量穩態，葡萄糖平衡和行為方面的生理相關性。徐勇教授的研究除了獲得美國國立衛生研究院（NIH）資助（如K99/R00， R01， P01）之外，還獲得了USDA，AHA，ADA和其他私人基金會的資金資助。徐勇教授已經發表了100多篇論文，其中約40篇發表在IF>10的期刊中，例如Nature， Nature Medicine， Nature Neuroscience， Cell Metabolism， Nature Metabolism， Nature Communications， Science Advances， Journal of Clinical Investigation， Neuron， Molecular Psychiatry， Hypertension等。
論壇回顧
1。 背景介紹：AgRP和POMC
在下丘腦弓狀核區域中，有兩類神經元對於食慾控制十分重要，這兩類分別是阿黑皮質素原（POMC）神經元和刺鼠關聯肽（Agouti-Related Peptide，AgRP）神經元。
POMC神經元對於維持能量穩態十分重要。POMC神經元產生的POMC蛋白，是許多功能性蛋白肽的前體，如α-黑素細胞刺激激素（α-MSH）——黑皮質素受體-4（MC4R）的重要啟用配體，當MC4R被啟用時會降低食慾。也就是說，在POMC神經元的啟用後，只有產生α-MSH調節黑皮質素系統才會有抑制食慾的效果。
與POMC神經元的作用相反，AgRP神經元的作用是促進食慾。在能量缺乏的狀態下，AgRP神經元會產生AgRP蛋白，與α-MSH競爭性的結合MC4R，AgRP蛋白和MC4R的結合後，會抑制MC4R活性，導致食慾增加，促進對食物的尋找，以及增加食物攝入量。
2。 中樞作用的促食慾激素——白脂素（Asprosin）
新生兒型早衰症（neonatal progeroid syndrome， NPS）是一種罕見的遺傳病，該病的顯著特徵是極度消瘦，食物攝取減少。有趣的是，他們發現NPS患者中的編碼Profibrillin蛋白的FBN1基因C端發生了突變，導致C端無法被蛋白酶Furin切割形成Asprosin，從而導致血液中的Asprosin減少。Fbn1NPS/+小鼠也表現出與病人相似的表型。在正常情況下，血漿中的白脂素可穿過血腦屏障並透過 cAMP 依賴性途徑直接啟用促食慾AgRP神經元，這種訊號傳導以 GABA 依賴性方式抑制下游厭食性 POMC神經元，從而刺激食慾並促進肥胖和體重的積累。對肥胖的小鼠進行Asprosin中和抗體處理，可以明顯減少食物攝入和抵抗肥胖。那白脂素的受體是什麼呢？
在今年的一項最新研究中，發現蛋白酪氨酸磷酸酶受體 δ （Ptprd） 作為白脂素的促食慾受體。白脂素在下丘腦 AgRP 神經元中充當高親和力 Ptprd 配體，以細胞自主方式調節該回路的活性。
3。 類固醇受體輔啟用因子-1 （SRC-1）
調節POMC神經元的功能及能量穩態
在人類嚴重肥胖的個體中發現的15種SRC-1雜合變體會損害細胞中瘦素介導的POMC基因活性，而在非肥胖對照中發現的四種變體則不會。在基因敲入SRC-1功能喪失的人類變體 （SRC-1L1376P） 小鼠模型中，瘦素誘導的POMC神經元表達和去極化顯著降低，並且食物攝入量和體重增加。透過研究發現SRC-1與瘦素受體啟用的靶標（磷酸化 STAT3）相互作用，以增強POMC轉錄。小鼠POMC神經元中 SRC-1 缺失減弱了瘦素對它們的去極化，降低了POMC的表達並增加了食物攝入，進而導致了高脂飲食誘導的肥胖。
4。 5-HT2CR調節能量穩態
啟用5-羥色胺2C受體 （5-HT2CRs） 的藥物可有效抑制食慾，在5-HT2CR缺陷小鼠（2C null）和僅在POMC神經元中重新表達5-HT2CR的小鼠（2C/POMC）中發現，2C null小鼠出現食慾過盛、多動和肥胖，並對5-HT藥物表現出減弱的反應。而這些表型均在2C/POMC小鼠中正常化。這些結果表明，僅在 POMC 神經元中的5-HT2CR表達足以介導 5-羥色胺能化合物對食物攝入的影響。
Yang He在2021年的研究中指出，一種新型的β-arrestin/β2-adaptin抑制劑：barbadin （Bar）可以防止5-HT2CR在細胞中內化，並增強lorcaserin（5-HT類似物）的長期作用，以降低雄性小鼠的食慾和體重。
參考文獻
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原標題：《【線上論壇】“代謝鴻論”第128講精彩回顧》
