三陰性乳腺癌新藥，針對明確靶點，計劃明年開展臨床試驗

乳腺癌正在威脅女性健康。資料顯示，乳腺癌是全球女性發病率最高的癌症，佔各種惡性腫瘤的7%-10%，已成為女性健康“第一殺手”。2020年，全球乳腺癌新發病例高達226萬例，超過肺癌（220萬例），成為全球第一大癌。在中國，2021年，乳腺癌新發42萬例，成為中國女性第一大新發癌症。

幸運的是，乳腺癌的治療效果與其他癌症相比較好，一期乳腺癌患者五年生存率可達99%以上。然而，有一種特殊型別的乳腺癌預後極差，這就是三陰性乳腺癌。

三陰性乳腺癌，即癌組織免疫組織化學檢查顯示雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體-2（HER-2）均為陰性的乳腺癌。三陰性乳腺癌約佔新發乳腺癌的15%，多發於絕經前的年輕女性。

資料顯示，晚期三陰性乳腺癌的五年生存率僅為11%（晚期乳腺癌總體五年生存率約為29%）。加上容易發生轉移，手術切除乳房後復發和轉移風險依然較高，因此三陰性乳腺癌又被稱為“乳腺癌之王”。

2018年，全球共有15萬人死於轉移性三陰性乳腺癌，平均每3。5分鐘死亡一人。

三陰性乳腺癌預後較差的另一大原因，是缺乏可靠的治療靶點。

理想的靶向治療針對癌細胞與正常細胞的顯著差異，或者說特定弱點進行打擊。在治療非三陰性乳腺癌時，雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體都可以成為藥物靶點。然而，三陰性乳腺癌的這三項指標都呈陰性，即與正常細胞無較大差異，因此難以成為特異性的藥物靶點。

但近日發表於頂級科學期刊《自然》（

Nature

）子刊《自然-癌症》（

Nature-Cancer

）的一項研究，發現了一個可行的三陰性乳腺癌治療靶點，並確定了一種與之結合的立體特異性小分子，後者可以誘導三陰性乳腺癌細胞死亡。

截圖來源：參考文獻［1］

研究團隊表示，這是迄今為止三陰性乳腺癌研究最有希望的突破之一，臨床試驗最快將於2023年第一季度開始。

偶然發現的物質，顯著抑制小鼠三陰性乳腺癌

研究團隊發現的這種立體特異性小分子，名為ERX-41。

這是一項偶然的發現。2017年，本研究的通訊作者Jung-Mo Ahn 等人合成了化合物ERX-11，它能夠有效地針對多數乳腺癌細胞的雌激素受體蛋白髮揮作用。在尋找類似ERX-11的更有效的化合物的過程中，他們偶然發現了ERX-41，它殺死了培養皿中的雌激素受體陽性乳腺癌細胞，以及三陰性乳腺癌細胞。

他們進一步試驗和分析後還發現，ERX-41對後者的殺傷效力，是對前者的100倍以上。

研究團隊用小鼠進行了試驗，發現ERX-41顯著抑制了小鼠三陰性乳腺腫瘤的生長。試驗結束後，小鼠的體重均未改變；組織學評估顯示，心臟、肺、脾臟、肝臟、腎臟、子宮和胰腺等多個臟器均無顯著組織學變化，這些說明ERX-41沒有明顯毒性。

截圖來源：參考文獻［1］

如上圖所示，接受ERX-41治療後，小鼠乳腺腫瘤較溶劑組（Vehicle）縮小。

注：溶劑組，即不加入試驗藥物的溶劑，相當於對照組

組織學評估還顯示，脾臟等多個器官未見明顯組織變化或免疫浸潤，說明ERX-41本身不具有免疫原性，即不會刺激機體產生免疫應答。

研究團隊還發現，ERX-41對膠質母細胞瘤、卵巢癌和胰腺癌也有抑制作用，顯示出了治療多發性實體瘤的潛力。

確定靶點，揭示藥理

為了確定ERX-41的靶點，研究團隊利用基因編輯工具 CRISPR-Cas9，在小鼠三陰性乳腺癌細胞中進行了篩選。

透過基因敲除，研究團隊確定了五個可能的靶點。經過進一步篩選，他們將目光鎖定在了溶酶體酸性脂肪酶A（LIPA）上。

下圖分別是乳腺癌細胞系SUM-159（左）和MDA-MB-231（右）對ERX-41的反應。在沒有對細胞進行任何處理時（紅線），細胞活性隨ERX-41劑量增加而下降；敲除溶酶體酸性脂肪酶A後（藍線、綠線），ERX-41劑量增加對細胞活性幾乎沒有影響。因此研究團隊推斷，ERX-41的靶點是溶酶體酸性脂肪A。

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注：SUM-159細胞是一種人三陰性乳腺癌細胞，MDA-MB-231細胞同樣是一種人源性三陰性乳腺癌細胞，但可以導致小鼠產生三陰性乳腺腫瘤，因此用於小鼠異種移植。

下圖則顯示，敲除了溶酶體酸性脂肪酶A的SUM-159細胞（藍線），對紫杉醇（左）和毒胡蘿蔔素（右）的反應類似於SUM-159親本細胞（紅線）對兩者的反應，這說明ERX-41與溶酶體酸性脂肪酶A的結合是特異性的。

截圖來源：參考文獻［1］

注：紫杉醇是一種天然抗癌藥物，已被證實對轉移性乳腺癌、卵巢癌等癌症有效；毒胡蘿蔔素是一種能夠誘導內質網應激的物質。

內質網是蛋白質合成與摺疊的場所。蛋白質摺疊，即由數千個氨基酸分子組成的長鏈自發摺疊成唯一一種穩定的結構。只有順利完成所有蛋白質摺疊，細胞才能完成分裂，癌細胞也是如此。

研究團隊發現，在內質網中參與蛋白質摺疊過程的溶酶體酸性脂肪酶A，與ERX-41結合後會失活，破壞蛋白質摺疊，而未摺疊或錯誤摺疊的蛋白質的堆積則會導致癌細胞的內質網的壓力增大，出現內質網應激(ER stress)。持續的、嚴重的內質網應激則透過誘導癌細胞凋亡、細胞自噬、細胞壞死性凋亡以及免疫原性細胞死亡來殺死癌細胞。

具體來說，溶酶體酸性脂肪酶A與ERX-41結合降低了癌細胞中多個與蛋白質摺疊有關的內質網駐留蛋白（ER-resident proteins）的表達，從而阻斷了蛋白質摺疊，造成細胞的內質網應激，最終導致細胞死亡。