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細胞因子

為了維持機體的生理平衡，抵抗病原微生物的侵襲，防止腫瘤發生，機體的許多細胞，特別是免疫細胞合成和分泌許多種微量的多肽類因子。它們在細胞之間傳遞資訊，調節細胞的生理過程，提高機體的免疫力，在異常情況下也有可能引起發燒、炎症、休克等病理過程。這樣一大類因子已發現的有上百種，統稱為細胞因子（cytokines），包括淋巴細胞產生的淋巴因子、單核細胞產生的單核因子、各種生長因子等。許多細胞因子是根據它們的功能命名的，如白細胞介素（IL）、干擾素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、腫瘤壞死因子（TNF）、紅細胞生成素（EPO）等。

細胞因子是由免疫細胞（如單核、巨噬細胞、T細胞、B細胞、NK細胞等）和某些非免疫細胞（內皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞等）經刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學活性的小分子蛋白質。是一種具有廣泛調節細胞功能作用的多肽分子，不僅作用於免疫系統和造血系統，還廣泛作用於神經、內分泌系統，對細胞間相互作用、細胞的增殖分化和效應功能有重要的調節作用。細胞因子發揮廣泛多樣的生物學功能是透過與靶細胞膜表面的受體相結合並將訊號傳遞到細胞內部。透過結合相應受體調節細胞生長、分化和效應，調控免疫應答。是免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導多種細胞產生的低分子量可溶性蛋白質，具有調節固有免疫和適應性免疫、血細胞生成、細胞生長、APSC多能細胞以及損傷組織修復等多種功能。細胞因子可被分為白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子超家族、集落刺激因子、趨化因子、生長因子等。眾多細胞因子在體內透過旁分泌、自分泌或內分泌等方式發揮作用，具有多效性、重疊性、拮抗性、協同性等多種生理特性，形成了十分複雜的細胞因子調節網路，參與人體多種重要的生理功能。

細胞因子的作用特點

1）絕大多數細胞因子為質量小於25kDa的糖蛋白，質量低者如IL-8僅8kDa。多數細胞因子以單體形式存在，少數細胞因子如IL-5、IL-12、M-CSF和TGF-β等以雙體形式發揮生物學作用。大多數編碼細胞因子的基因為單複製基因（IFN-α除外），並由4-5個外顯子和3-4個內含子組成。

2）主要與調節機體的免疫應答、造血功能和炎症反應有關。

3）通常以旁分泌（paracrine）或自分泌（autocrine）形式作用於附近細胞或細胞因子產生細胞本身。在生理狀態下，絕大多數細胞因子只有產生的區域性起作用。

4）高效能作用，一般在pM（10-12M）水平即有明顯的生物學作用。

5）存在於細胞表面的相應高親和性受體數量不多，在10-10000/每個細胞。細胞因子受體的研究進展相當迅速，根據細胞因子受體基因DNA序列以及受體胞膜外區氨基酸序列、同源性和結構，可分為四個型別：免疫球蛋白超家族、造血因子受體超家族、神經生長因子受體超家族和趨化因子受體。

6）多種細胞產生，一種IL可由許多種不同的細胞在不同條件下產生，如IL-1除單核細胞、巨噬細胞或巨噬細胞系產生外，B細胞、NK細胞、成纖維細胞、內皮細胞、表皮細胞等在某些條件下均可合成和分泌IL-1。

7）多重的調節作用（multiple regulatory action），細胞因子不同的調節作用與其本身濃度、作用靶細胞的型別以及同時存在的其它細胞因子種類有關。有時動物種屬不一，相同的細胞因子的生物學作用可有較大的差異，如人IL-5主要作用於嗜酸性粒細胞，而鼠IL-5還可作用於B細胞。

8）重疊的免疫調節作用（overlapping regulatory action），如IL-2、IL-4、IL-9和IL-12都能維持和促進T淋巴細胞的增殖。

9）以網路形式發揮作用，細胞因子的網路作用主要是透過以下三種方式：（1）一種細胞因子誘導或抑制另一種細胞因子的產生，如IL-1和TGF-β分別促進或抑制T細胞IL-2的產生；（2）調節同一種細胞因子受體的表達，如高劑量IL-2可誘導NK細胞表達高親和力IL-2受體；（3）誘導或抑制其它細胞因子受體的表達，如TGF-β可降低T細胞IL-2受體的數量，而IL-6和IFN-γ可促進T細胞IL-2受體的表達。

10）與激素、神經肽、神經遞質共同組成了細胞間訊號分子系統。

11）自限性分泌。

細胞因子的分類

(一)根據細胞種類不同分類

1）淋巴因子（lymphokine）主要由淋巴細胞產生，包括T淋巴細胞、B淋巴細胞和NK細胞等。重要的淋巴因子有IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-14、IFN-γ、TNF-β、GM-CSF和神經白細胞素等。

2）單核因子（monokine）主要由單核細胞或巨噬細胞產生，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、G-CSF和M-CSF等。

3）非淋巴細胞、非單核-巨噬細胞產生的細胞因子主要由骨髓和胸腺中的基質細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞等細胞產生，如EPO、IL-7、IL-11、SCF、內皮細胞源性IL-8和IFN-β等。

(二)根據主要功能的不同分類

1）白細胞介素（interleukin， IL） 1979年開始命名。由淋巴細胞、單核細胞或其它非單個核細胞產生的細胞因子，在細胞間相互作用、免疫調節、造血以及炎症過程中起重要調節作用，凡命名的白細胞介素的cDNA基因克隆和表達均已成功，已報道有三十餘種（IL-1―IL-38）。

2）集落刺激因子（colony stimulating factor， CSF）根據不同細胞因子刺激造血幹細胞或分化不同階段的造血細胞在半固體培養基中形成不同的細胞集落，分別命名為G（粒細胞）-CSF、M（巨噬細胞）-CSF、GM（粒細胞、巨噬細胞）-CSF、Multi（多重）-CSF（IL-3）、SCF、EPO等。不同CSF不僅可刺激不同發育階段的造血幹細胞和祖細胞增殖的分化，還可促進成熟細胞的功能。

3）干擾素（interferon， IFN） 1957年發現的細胞因子，最初發現某一種病毒感染的細胞能產生一種物質可干擾另一種病毒的感染和複製，因此而得名。根據干擾素產生的來源和結構不同，可分為IFN-α、IFN-β和IFN-γ，他們分別由白細胞、成纖維細胞和活化T細胞所產生。各種不同的IFN生物學活性基本相同，具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節等作用。

4）腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， TNF）最初發現這種物質能造成腫瘤組織壞死而得名。根據其產生來源和結構不同，可分為TNF-α和TNF-β兩類，前者由單核-巨噬細胞產生，後者由活化T細胞產生，又名淋巴毒素（lymphotoxin， LT）。兩類TNF基本的生物學活性相似，除具有殺傷腫瘤細胞外，還有免疫調節、參與發熱和炎症的發生。大劑量TNF-α可引起惡液質，因而TNF-α又稱惡液質素（cachectin）。

5）轉化生長因子-β家族（transforming growth factor-β family， TGF-β family）由多種細胞產生，主要包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGFβ1β2以及骨形成蛋白（BMP）等。

6）生長因子（growth factor，GF）如表皮生長因子（EGF）、血小板衍生的生長因子（PDGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、肝細胞生長因子（HGF）、胰島素樣生長因子-I（IGF-1）、IGF-Ⅱ、白血病抑制因子（LIF）、神經生長因子（NGF）、抑瘤素M（OSM）、血小板衍生的內皮細胞生長因子（PDECGF）、轉化生長因子-α（TGF-α）、血管內皮細胞生長因子（VEGF）等。

7）趨化因子家族（chemokinefamily）包括四個亞族：（1）C-X-C/α亞族，主要趨化中性粒細胞，主要的成員有IL-8、黑素瘤細胞生長刺啟用性（GRO/MGSA）、血小板因子-4（PF-4）、血小板鹼性蛋白、蛋白水解來源的產物CTAP-Ⅲ和β-thromboglobulin、炎症蛋白10（IP-10）、ENA-78；（2）C-C/β亞族，主要趨化單核細胞，這個亞族的成員包括巨噬細胞炎症蛋白1α（MIP-1α）、MIP-1β、RANTES、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1/MCAF）、MCP-2、MCP-3和I-309。（3）C型亞家族的代表有淋巴細胞趨化蛋白。（4）CX3C亞家族，Fractalkine是CX3C型趨化因子，對單核-巨噬細胞、T細胞及NK細胞有趨化作用。

細胞因子檢測是判斷機體免疫功能的一個重要指標！已被廣泛用於疾病的診斷、病程觀察、療效判斷及細胞因子治療監測等。