神經系統疾病治療的新希望——神經幹細胞移植療法的產業化
原創 醫學參考報 幹就有未來
撰文│王曉明
編輯│畢紫娟
審校│湯紅明
作者簡介
王曉明 高階工程師
高階工程師，執業藥師。現任上海安集協康生物技術股份有限公司副總經理，上海安庫生醫生物科技有限公司總經理，全國生物樣本標準化委員會（TC559）委員， 中國醫藥生物技術協會組織生物樣本庫分會資料規範和應用學組委員。長期從事神經幹細胞、免疫細胞、羊膜細胞等生物新技術的產業化研究與臨床轉化工作。作為主要起草人之一參與了中國醫藥生物技術協會行業標準《幹細胞製劑製備質量管理自律規範》和《細胞庫質量管理規範》的編制，入選上海市科技專家庫入庫專家（生物與新醫藥），承擔上海市重點技改專案1項，獲得授權專利6項。
神經幹細胞（neural stem cell，NSC）是指具有分化為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞的能力，能自我更新並提供大量腦組織細胞的細胞群。NSC存在於胚胎或成體的腦、脊髓等神經組織，也可由其他細胞誘導分化形成。NSC屬於專能幹細胞，可特異性地分化成各種型別的神經細胞，國內外研究已表明NSC在治療神經退行性疾病、脊髓損傷等神經系統疾病中的應用價值。
目前NSC的主要來源是捐獻的胚胎組織以及構建的人類NSC永生化的細胞系， 它們可在體內和體外分化成神經元和神經膠質細胞。然而在神經疾病患者中採用基於NSC的細胞療法進行臨床應用之前，仍有許多障礙需要克服：（1） 最適合NSC的移植途徑；（2）NSC 移植後的細胞分佈以及生存情況；（3）NSC移植後在體內如何生成更多的神經元或神經膠質細胞替代受損或死亡的神經細胞。基礎和臨床前幹細胞研究為開發基於NSC的神經退行性疾病療法提供希望。下面將對NSC 在幾種常見神經系統疾病中的臨床前/ 臨床研究及其產業化進展做簡單概述。
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一、幾種神經系統疾病的特點及
治療方法的研究現狀
帕金森病（PD）的特徵是黑質緻密部及其紋狀體末梢的多巴胺（DA）神經元大量丟失。現有的PD治療藥物L- 二羥苯基丙氨酸（L-DOPA）長期服用會產生嚴重副作用。透過外科手術在腦內埋入電極產生腦刺激也是PD的治療方法之一，但此方法創傷性大，費用高。1980年代後期，有人嘗試將人類胎兒腹側中腦組織移植入PD患者的紋狀體，用於晚期PD患者的治療。然而， 這種治療方法涉及較為嚴重的倫理問題，且移植的胎兒腦細胞在患者腦部的存活率很低。有研究表明，在MPTP損傷的猴子紋狀體內移植猴子ESC來源具有DA表型的神經元，可觀察到行為改善。還有研究報道了從成纖維細胞衍生的iPS細胞生成DA神經元，並在PD模型大鼠中移植這些DA 神經元后改善了PD症狀。對比透過病毒和基於蛋白質的重程式設計衍生的多個人iPSC品系，基於蛋白質的iPSC衍生的DA神經元最適合移植，因為它們表現出與人中腦DA神經元相似的基因表達、生理和電生理特性。
阿爾茲海默病（AD）是一種中樞神經系統原發性、退行性、進展性疾病，主要表現為學習和記憶能力退化為主的痴呆綜合徵。其病理特徵包括神經元外的β-澱粉樣蛋白（Aβ） 沉積形成老年斑以及神經元內Tau蛋白的過度磷酸化形成神經元纖維纏結等。目前該病尚無有效的治療藥物和治療方法，急需開展新的治療探索。NSC廣泛參與哺乳動物腦的穩態和修復，並表現出多效性的內在特性，使其成為治療AD的有吸引力的治療方案。
腦卒中是臨床上常見的急性腦血液迴圈障礙性疾病之一，卒中患者的腦組織表現為不同程度的損傷，神經網路系統遭到破壞，部分神經功能缺失。儘管臨床上已經嘗試了多種神經保護劑，但效果十分有限。先前有多項利用細胞移植治療腦卒中動物模型的報道，涉及的細胞包括齧齒類動物骨髓MSC、人類臍帶血細胞、永生化小鼠神經前體細胞以及NT2/D1人畸胎瘤細胞衍生的神經元，結果顯示細胞移植可減少實驗性腦缺血引起的神經功能缺損。有研究透過在局灶性缺血大鼠中風模型中靜脈輸注人源NSC，觀察到移植的細胞可遷移到病變部位並分化為神經元和星形膠質細胞，大量移植的人NSC在病變部位存活長達12 周，與對照組相比，接受細胞移植的動物神經功能得到改善。
肌萎縮性側索硬化症（ALS）是一種持續進行性，成年發作的神經退行性疾病，其特徵在於大腦皮層、腦幹和脊髓中運動神經元的變性和喪失，導致肌肉消瘦和無力，最終在其臨床症狀發作後5年內死亡。ALS的發病機制包括氧化應激、蛋白質聚集、線粒體功能障礙、受損軸突運輸、穀氨酸鹽介導的興奮性中毒和神經營養因子生產不足等。迄今為止， 還沒有針對ALS的有效治療方法。有研究將妊娠8周胎兒的人脊髓NSC移植到SODG93A大鼠的腰脊髓中，移植後大鼠的神經功能得到保留，但是其疾病發作情況與未經治療的對照組沒有差異，並且動物的整體存活率也沒有得到改善。而在美國開展的一項Ⅰ期試驗中，12名ALS患者分別進行了10次脊柱內注射NSC，每次劑量為100000個細胞。移植後6～18個月的臨床評估顯示，NSC移植具有很好的安全性，同時減緩了疾病進展。
二、神經幹細胞移植療法的產業化
國際上歐美國家均以申請藥物的方式逐步推進NSC 的產業化程序，美國Neuralstem公司開發的NSC來源於妊娠8周後選擇性流產的單個胎兒的脊髓，用於治療ALS和脊髓損傷，於2015年12月在義大利Santa Maria，Terni完成臨床Ⅰ期試驗，2016年11月在美國Emory University，Atlanta 完成臨床Ⅱ期試驗，主要做了劑量遞增和安全性研究，取得比較積極的效果。美國的StemCells公司利用HuCNSSC cells（ 人胎兒來源的中樞神經系統NSC） 治療脊髓損傷，臨床Ⅰ和Ⅱ期試驗同時進行，2015年4月完成試驗，並發表論文介紹了試驗結果，驗證了其安全性，患者獲得了積極的治療效果。英國ReNeuronLtd公司利用CTX0E03神經幹細胞系（c-Myc 基因改造的永生化細胞系）治療腦卒中。2017年8月完成臨床Ⅰ期試驗，預計2023年完成臨床Ⅱ期安全性試驗。韓國Bundang CHA Hospital 從胚胎腦組織中獲取的細胞培養成中腦神經元前體細胞，同時開展臨床Ⅰ和Ⅱ期試驗，預計2022年4月完成。
我國採取了“ 雙軌制”監管方式，即細胞療法既可透過創新生物藥品的形式由國家藥監局審評審批，也可作為醫療技術報國家衛健委備案。國內多家企業致力於NSC在神經系統疾病治療的研究，走在最前列的是上海安集協康生物技術有限公司。該公司創新性採用鼻腔給藥的方式對患者給予NSC滴鼻製劑，NSC透過鼻腔篩竇區的篩孔，結合到嗅髓鞘細胞後發揮自身的遷移能力進入嗅球和大腦。目前已有多項國家衛健委備案的臨床研究專案在同時進行，最早將於2021年10月獲得階段性成果。截止2021年2月，上海安集協康生物技術有限公司已為4項幹細胞治療神經系統疾病的臨床研究專案提供NSC，包括NSC治療PD、早發PD、腦卒中和小兒腦癱。
三、展望
神經系統疾病尤其是到疾病後期嚴重影響患者的生活質量，現有的治療方法極其有限且尚無特效藥，相關輔助療法對於病情的改善也極為有限。NSC移植療法開闢了治療神經系統疾病新的途徑，有望減輕甚至治癒神經系統疾病，伴隨著Neuralstem、ReNeuron Ltd、安集協康等該研究領域領軍企業研發專案的快速推進，能夠解決神經系統疾病疑難病症的NSC藥物越來越快地走向臨床，為全球近3億神經系統重症疾病患者帶來希望。
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