不讓癌細胞“犯錯”竟可對抗靶向藥耐藥？
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作者：許柯
耐藥是一件長期困擾著癌症患者的事情，明明有效的靶向藥物突然間就失去了效力，明明成功的治療方案頃刻間效用全無。解決靶向藥耐藥問題可將癌症轉化為長期疾病，甚至癌症患者可透過口服靶向藥達到臨床治癒的可能。想要解決耐藥問題就需要了解耐藥產生的原理和機制，從根源上著手才能真正克服耐藥的問題。
“物競天擇，適者生存”是自然界永恆不變的真理，只有適應了環境，才能脫穎而出存活下來。在人體內腫瘤生長的內環境中該定理也同樣適用。癌細胞在人體內也會透過不斷地進化升級來適應不同的環境從而生存下來。在經受了靶向藥的攻擊後癌細胞開始進化出可以適應當前藥物作用環境的個體，不能適應的癌細胞被藥物殺死淘汰，而適應了環境的癌細胞不斷增殖，又成為了新的已耐藥的腫瘤，此時所用的藥物自然就會失去效用出現耐藥的情況。
因此想要走出耐藥的困境就必須要了解癌細胞“進化”的機制，從根源上阻斷耐藥情況的發生。近日，澳大利亞加萬醫學研究所金霍恩癌症中心David M。 Thomas研究組在《科學》上發表的一篇論文就闡釋了癌細胞進化的一種方式，從而為耐藥找到新的解決方案。
MTOR signaling orchestrates stress-induced mutagenesis， facilitating adaptive evolution in cancer
圖片來源：《科學》官網
癌細胞進化的“法寶”
為了探究癌細胞進化背後的真相，科學家們先是對前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌等多種癌症患者的活檢樣本展開了分析，比較癌細胞在接受靶向療法之前和之後的差別。透過全基因組測序等方法，他們發現癌細胞在接受了靶向治療後會更快地發生基因突變，透過基因突變來避開靶向治療，且突變速度遠高於未接受靶向治療的癌細胞，這種情況被稱為應激誘導。癌細胞就是藉助基因突變這一“法寶”來進化成為適應在靶向治療環境下生存的進階版癌細胞的。
DNA損傷的“幕後黑手”
在之後研究中，研究人員驚奇地發現接受過靶向治療的癌細胞DNA都會發生一定程度的損傷，但很多治療並不會直接導致DNA發生損傷，這一定是有“幕後黑手”在作祟。
人乳腺癌細胞積累DNA損傷
圖片來源：Revealed： How cancer develops resistance to treatment
為了找到這“幕後的黑手”，研究人員進行了全基因的篩查，將癌細胞中的基因逐一沉默，來判斷其是否與DNA損傷有關。功夫不負有心人，終於在沉默到雷帕黴素（mTOR）基因的時候，癌細胞在靶向治療狀態下竟發生了快速的進化。顯然這個mTOR基因正是研究人員苦苦探尋的“真兇”。
癌細胞對抗靶向藥的方法是“犯錯”
在對mTOR基因進行了一系列的研究後，研究人員發現雷帕黴素（mTOR）訊號通路與癌細胞的應激誘變存在著密切的關聯。而正是這一關聯導致了後面的DNA損傷。
那麼mTOR到底與癌細胞的應激誘導有著怎樣的關係呢？DNA損傷又是從何而來呢？研究人員繼續深入研究，發現mTOR訊號可以透過讓癌細胞多“犯錯”來找到對抗靶向藥的辦法。也就是說，mTOR訊號可使接受了靶向治療的癌細胞DNA不顧鹼基配對原則快速複製，無視規則又快速且大量的複製必然會導致忙中出錯，而錯誤的地方就會有新的突變發生，錯的越多了就意味著突變的基因越多，也就意味著有更大的機率生成適應靶向治療環境的突變。大量基因突變的產生勢必會給DNA帶來損傷，但狡猾的癌細胞一旦對治療產生耐藥性就會立即修復損傷，化險為夷。
mTOR可使癌細胞產生更多的突變來適應環境
新型的癌症治療方案
既然癌細胞是透過DNA不斷地“犯錯”以“自殘”的形式換取生存，那麼我們就可以透過“保護”DNA不讓他“犯錯”來達到減緩耐藥的目的。
研究人員提出將常規的癌症靶向治療藥物與靶向DNA修復類藥物相結合的新型治療方案可能對於癌症治療更加持久有效。
很快，在動物試驗中這個想法得到了印證。研究人員在胰腺癌小鼠身上將抗癌藥物帕博西尼（palbociclib）和可靶向修復DNA損傷的藥物rucaparib聯合使用。結果顯示，與單獨使用帕博西尼相比，聯合用藥取得了更好的效果：小鼠體內的腫瘤在30天內的生長減少近60％，總生存期也更長。
靶向藥與DNA修復藥聯合用藥在胰腺癌小鼠身上
取得了更好的療效
希望該實驗可以儘快進入到臨床研究中，也希望在臨床的實驗結果能得到同樣的驗證。或許距離靶向藥耐藥被攻克真的不遠了！
參考文獻
［1］ Arcadi Cipponi et al。， （2020） MTOR signaling orchestrates stress-induced mutagenesis， facilitating adaptive evolution in cancer。 Science。 DOI： 10。1126/science。aau8768
［2］ Revealed： How cancer develops resistance to treatment
