乙肝藥物研發，先認識複製的特點，瞭解這個領域的藥研發展

讓更多人認識並瞭解新藥研發領域，可以透過乙肝全球創新藥開發特點和研究週期，略窺一二。臨近2021年美國肝病年會，全球專注於乙肝新機理藥物開發的藥企，也都會帶來更多新的臨床前研究和臨床試驗資料，所以，最近關於全球慢性乙肝各種不同作用機制的新藥科普會比較豐富。

乙肝藥物研發，先認識複製的特點，瞭解這個領域的藥研發展

一、藥物開發先要了解HBV

對這麼多不同的在研乙肝新藥，科研人員其實主要還是從乙肝病毒自身的複製週期著手，因為只有充分了解HBV生命週期更多其他步驟（有別於NUC或IFN機理），才能夠開發出候選藥物，將其推向臨床開發階段。

乙肝病毒是一種人類已經知道的DNA病毒，因其DNA聚合酶的逆轉錄酶（RT）活性，它可以透過RNA中間體進行復制。雖然，全球已經開發出了多種核苷（酸）類似物（簡稱NUC療法）和干擾素（IFN），它們都被臨床工作者證明是可用有效的CHB療法，但是，NUC療法多數需要長期給藥，此類抗病毒藥物產生的耐藥性，還可能帶來一些嚴重潛在併發症。

二、耐藥性一直困擾著科學家，直到TAF推向上市

乙肝和相關的藥物耐藥性研究，也被臨床工作者廣泛驗證，包括乙肝病毒適應能力、藥物遺傳屏障、藥物依從性和藥物效力等，都和抗病毒藥物耐藥發展有關。乙肝病毒不僅是DNA病毒，並且還是一種有包膜很小的DNA病毒，屬於嗜肝DNA病毒家族中的成員。

這種病毒會引起慢性肝炎，並經常容易導致LC和HCC。在核苷類似物被科學家開發上市以前，乙肝領域其實十分匱乏藥物，直到口服核苷類似物研發上市，才改變了HBV領域治療藥物的格局！最早被美國FDA批准用於治療CHB的是幾種核苷類似物，包括拉米夫定，這是一種胞嘧啶 L-核苷類似物、阿德福韋酯，這是一種腺苷類似物、替比夫定，這是一種胸苷類似物、恩替卡韋，這是一種碳環鳥苷類似物；

以上有幾種曾經都是小番健康直接負責開發的專案，並推向乙肝藥物市場。雖然，這些藥物的作用機理都已經被科學家闡明，但它們暴露出來的主要問題是耐藥性和交叉耐藥。以阿德福韋（ADV）為例，它是一種無環腺苷類似物（9-（2-膦醯基-甲氧基乙基）-腺嘌呤），在長期臨床研究中，曾經被發現耐藥性。

在科學家不斷探索新型NUC療法中，目前一線的是恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯 （TDF） 和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺（TAF）。之所以繼續開發此類藥物，我們也應該弄清楚科學家的開發初衷，那就是上面提及的耐藥性和交叉耐藥。例如，ETV、TDF和TAF被臨床工作者發現耐藥率明顯低於更早以前開發的NUC藥物，由於更低耐藥率和更有效方面優勢，例如TDF或TAF才被成功推向乙肝藥物市場。

三、瞭解cccDNA的來源

儘管現有NUC藥物已經能夠長期控制乙肝病毒複製，但他們多數需要長期甚至終身給藥，且這種方法導致的乙肝表面抗原血清清除非常少見。之所以會出現這種現象，我們也要細細、耐心地向讀者解釋清楚原因，因為NUC療法原本的作用機制，就不是針對乙肝病毒持久儲存庫，也就是我們經常聽到的共價閉合環狀DNA（cccDNA）形成的病毒基因組。

小番健康結語：cccDNA從哪裡來？它主要是由感染性的病毒粒子當中的rcDNA在宿主細胞核中產生的，而且它還是宿主RNA聚合酶 II轉錄病毒RNA的正確模板。所以，從作用機制上看，雖然NUC療法能夠很大程度地阻斷含有核衣殼的rcDNA形成，但是，乙肝病毒抗原和含有未成熟RNA的核衣殼，它們是仍然繼續產生的！這些知識點，對於臨床醫生或一般讀者，都是十分有必要知道的，上述解釋也重在說明，為什麼一旦停止NUC後，HBV複製又會完全恢復。

四、HBV再啟用也和cccDNA有關

到目前為止，科學家對cccDNA都在努力探索，針對HBV-cccDNA持續或更新頻率的研究也是熱門課題之一。cccDNA穩定且持久地在肝細胞核中，可能持續幾十年，這也就能解釋曾經已經免疫控制或失去免疫抑制後，HBV還會再度被啟用，這些都和cccDNA有關。對這些知識點，您可能有必要知道，包括這個領域的臨床醫生。對於那些對核苷類似物存有偏見，思想偏激的作者，小番健康想提醒您一句，不懂請不要亂科普，請尊重藥物工作者的專業知識和辛勤付出，謝謝！

以往的拉米夫定、阿德福韋酯等開發還是對這個研究領域很有意義的，藥物更迭很正常，醫藥研發先要闡明藥物具體的作用機理，審批後方可進入臨床研究。此外，瞭解新藥研發技術，對國內外科學家相互交流學習研發經驗也很有幫助！小番能力一般，水平有限！不足之處請見諒！祝週末愉快！