肝癌肝移植術後2次轉移、3次復發，還能活12年
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日本有個肝癌患者肝移植術後轉移2次、復發3次，竟能活12年，快來看看咋回事！
眾所周知，肝細胞癌（HCC）的預後通常不樂觀，許多人都聞“肝癌”色變。甚至接受了肝移植術後，HCC的復發依舊無法阻擋。
HCC最常見的復發部位是肝、肺、骨和腎上腺，同時也有許多肝移植術後多次復發的病例被報道。復發患者的預後較差，有研究顯示中位生存期為9-19個月不等。
而在近期，日本學者在World Journal of Surgical Oncology發表了一個47歲的肝移植術後HCC患者的案例：該患者術後腫瘤轉移至咽部以及頸部淋巴結，後續在移植肝中經歷了3次復發。經過嚴格的定期監測、精準治療以及疾病管理，該患者在首次轉移後存活了12年零10個月，實現了只需口服藥物的無瘤生存。
看到這裡，你是不是既驚訝又好奇：如何在早期識別患者的復發轉移？該病人的診療過程有哪些可學之處？有哪些潛在的問題？醫學界特邀復旦大學附屬中山醫院肝腫瘤外科楊欣榮醫生為大家剖析該病例。
肝病已達終末期，肝移植成唯一之解
患者情況
47歲，男。
2004。6 患者接受了經肝動脈化療栓塞術（TACE） 治療，治療後達到部分緩解（PR）。
圖1。 肝移植術前，患者腹部CT顯示肝硬化，並伴有三個直徑分別為20、25和28mm的富血供結節。符合米蘭標準。
2004。11 病情持續惡化，患者終末期肝病模型（MELD）評分11分，伴隨肝硬化相關的乙肝病毒（HBV）感染，腫瘤符合米蘭標準。患者於該月行活體肝移植術。
楊欣榮醫生點評
2020中國臨床腫瘤學會（CSCO）原發性肝癌診療指南對肝移植術的移植標準Ⅰ級專家推薦標準為米蘭標準。米蘭標準定義為：單個腫瘤直徑不超過5cm，或多發的腫瘤數目不超過3個且最大直徑不超過3cm；沒有大血管侵犯，也沒有淋巴結或肝外轉移。可以說，米蘭標準是目前執行最為嚴格的標準。
我國目前的肝癌肝移植術標準有：上海復旦標準、杭州標準、華西標準和三亞共識等，各個標準對於有無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移的要求都比較一致，但是對於腫瘤大小和數目的要求不盡相同，還有些標準同時整合了甲胎蛋白（AFP）、病理學檢查分級等腫瘤生物學行為標誌物作為評價指標。比如上海復旦標準，適當放寬腫瘤大小限制，單個腫瘤直徑不超過9cm，較多發的腫瘤最大直徑不超過5cm。這些國內標準均不同程度地擴大了肝癌肝移植的適用範圍，可使更多的肝癌患者因肝移植手術受益，大大提高肝癌患者的總生存。
圖2。 患者切除的大體肝臟及腫瘤標本
圖3。 顯微鏡下HE染色提示：肝腫瘤呈中、高分化HCC伴有多個壞死性病變
術前腫瘤標誌物水平檢測結果：AFP， 5 ng/ml；脫-γ-異常凝血酶原（DCP），327 mAU/ml。患者肝移植術後74天出院。患者在肝移植術中接受了10 mg/m2的表柔比星治療，但未接受術後輔助化療。
楊欣榮醫生點評
肝癌患者行肝移植手術術後會接受免疫抑制劑治療，因為患者術後會有一定腫瘤復發或轉移的風險。雖然該患者屬於米蘭標準之內，但術後仍有一定轉移或復發的風險，需要密切地進行隨訪觀察，同時也可以考慮針對性地進行術後輔助治療來預防復發。
目前肝癌肝移植術後的輔助治療雖然尚未規範，但隨著肝癌治療邁入精準治療時代，臨床醫生應該透過對患者的腫瘤進行基因測序、構建患者來源的移植瘤（PDX）模型等來挑選適合患者的個體化輔助用藥方案。
對於超過米蘭標準的肝癌肝移植患者，由於其復發風險相對要更高，因此更需要及時、精準、規範地進行術後輔助治療，同時要加強術後密切隨訪，才能降低術後復發風險，延長總體生存期。
術後隨訪：出院後，患者接受每月一次的AFP以及DCP水平檢查、每三週一次的常規腹部超聲檢查，以及術後第1、3、6、12個月進行一次腹部CT檢查。後續隨訪每6個月一次。患者使用拉米夫定來控制HBV感染。
楊欣榮醫生點評
肝癌肝移植術的術後隨訪非常重要，臨床醫生只有對患者的病情進行嚴密監測，才能及時發現復發或轉移，並對其進行治療，提高肝移植的療效。
肝移植術後，復發轉移
2006。9 HCC首次轉移咽部：患者就診，主訴吞嚥不適。醫生在該患者的下嚥發現帶蒂息肉，活檢結果提示HCC轉移。後續的頸椎部CT以及PET-CT顯示帶蒂息肉位於會厭右側。
圖4。從左到右分別為：帶蒂息肉轉移灶肉眼觀察；CT結果；PET-CT結果
2006。10 患者進行了咽部息肉切除術。免疫組化染色發現腫瘤細胞的肝細胞特異性抗原（Hep Par-1）染色陽性，考慮為HCC轉移。隨後患者被給予口服替加氟（FT）/吉美嘧啶（CDHP）/奧替拉西（Oxo）進行治療。
圖5。 免疫組化染色發現腫瘤細胞的Hep Par-1染色陽性
咽部轉移病灶切除術後兩年，再次發現頸部淋巴結轉移，患者進行頸部淋巴結清掃術。
移植肝隨後發生了3次肝內復發，患者接受TACE以及區域性消融治療，效果良好。
圖6。 患者淋巴結轉移
患者於3年前口服靶向治療藥物，咽部復發轉移後實現12年零10個月生存期。
圖7。 患者診療經過
楊欣榮醫生點評
這位患者肝癌肝移植術後出現咽部轉移後仍然存活12年，可以稱得上是“醫學奇蹟”。肝癌肝移植術後發生轉移復發是很常見的，需要臨床醫生極大的重視以及嚴密的疾病監測。但發生了復發轉移也並不意味著“世界末日”，我們科室也有不少患者肝癌肝移植術後發生復發轉移後，透過綜合治療達到長期帶瘤生存的。所以只要移植術後早發現、及時對症治療，患者就能夠有可觀的生存獲益。
路徑揭秘，癌細胞如何轉移？
患者首次轉移發生在咽部，這種轉移十分罕見，除了本病例實現長期生存外，其他既往報告的病例均生存期不超過1年或生活質量差。
表1。 HCC咽部轉移患者特徵
研究者分析原因後表示：由於咽部區域代表頭部和胸部之間的邊界，該區域的轉移很難被發現從而造成漏診，通常在其他器官發生轉移後才能被診斷。
轉移至咽部的機制尚存爭議，據推測有兩個主要途徑：
腫瘤細胞可能透過腔靜脈進入迴圈，並透過動脈系統迴圈紮根在到咽部；也有可能透過門-椎靜脈叢，繞過肺部達到頭頸部。
在這個病例中，轉移首先發生在咽部息肉，且2年後區域性復發發生在同側淋巴結，在這期間其他器官包括肺的轉移都沒有發生。於是研究者推測：腫瘤細胞是透過椎靜脈叢擴散至咽部和頸部的。
因此這個病例也提示臨床醫生：在轉移復發高風險的人群中還應該包括咽部和頸部在內的影像學監測。早期發現轉移復發並及時治療，才能改善患者的預後。
更上一層樓，肝移植術如何規範？
我國是肝癌大國，而肝移植術作為終末期肝病患者的唯一選擇，米蘭標準執行太過嚴格，實際上只能解決大概20%的患者需求。
那麼剩下80%的患者該何去何從？是現實而又殘酷的問題。楊欣榮醫生表示：隨著循證醫學證據的積累，我國也產生了基於中國患者資料的肝移植術標準，使更多患者能夠因肝移植手術受益。復旦大學附屬中山醫院肝腫瘤外科每年肝移植手術量可達200-300例，患者預後也相當可觀。
隨著近幾年器官捐獻的人數越來越多，供體來源的增多解決了一部分患者的生存需求。但等待肝移植期間如何阻止患者腫瘤進展？肝癌肝移植術後患者的輔助治療如何規範？什麼樣的患者能夠真正從肝移植術中獲益？這些問題亟待答案。
透過進一步分析HCC潛在有效生物標誌物的分子特徵，形成個體風險評估體系，更加精準地篩選能從肝移植獲益的HCC患者，是眾多研究者未來應該努力的方向。相信在未來，一定能形成肝癌肝移植術相關的全面診療指南，提高肝移植的治療效果，使得更多HCC患者獲益。
參考文獻：
［1］Tohyama T， Sakamoto K， Tamura K， et al。 Pharyngeal metastasis following living-donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma： a case report and literature review。 World J Surg Oncol。 2020；18（1）：109。 Published 2020 May 28。 doi：10。1186/s12957-020-01873-0
［2］中國臨床腫瘤學會（CSCO）原發性肝癌診療指南2020
專家簡介
楊欣榮副教授
楊欣榮，復旦大學附屬中山醫院肝外科（復旦大學肝癌研究所）主任醫師、副教授，碩導、醫學博士。
國際肝癌協會（ILCA）會員，美國臨床腫瘤協會（ASCO）會員，中國抗癌協會肝癌專業委員會青年委員、醫促會結直腸癌肝轉移分會青年委員。
長期從事肝腫瘤外科、肝移植及基礎研究。專注肝癌轉移和復發研究，包括腫瘤幹細胞、迴圈腫瘤細胞、迴圈腫瘤DNA和PDX模型等。作為第一及通訊作者發表SCI論文40餘篇，包括Nature、Lancet Oncology、Hepatology、GUT、Gastroenterology、Journal of Hepatology等國際知名雜誌，累計影響因子大於300分。
作為負責人承擔國家重大儀器專項、國家自然基金、上海市科委基金等多項，是“2015年科技部肝癌轉移復發的精準醫療研究創新團隊”中的骨幹成員。曾獲2016年教育部自然科學一等獎，2019年華夏醫學科技獎一等獎，2019年上海市科技進步獎一等獎，入選2019年上海市“醫苑新星” 傑出青年醫學人才計劃，入選上海市2011年衛生系統優秀青年人才培養計劃。
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