乙肝異源免疫增強免疫療法，可規避耐受性，防止HBVHDV雙重感染

在HEP DART 2021大會上，來自瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡學院檢驗醫學系、比利時根特大學肝臟傳染病實驗室和德國海德堡大學分子病毒學系研究人員介紹了一項新型免疫療法——異源免疫增強免疫療法可規避耐受性並防止乙肝病毒合併丁肝病毒感染。值得一提的是，這種新策略不僅針對HBV/HDV合併感染，也針對單一HBV感染具有潛力。

乙肝異源免疫增強免疫療法，可規避耐受性，防止HBV/HDV雙重感染

一、新策略旨在打破耐受性

慢性乙肝合併丁肝病毒感染（HBV/HDV）是嚴重肝病和癌症的主要原因，這種合併感染患者通常需要終身治療。慢性HBV感染的一個標誌是嚴重的T細胞功能障礙/對病毒蛋白的耐受性，因此，如果能夠開發出打破這種耐受性的新療法可能有助於實現功能性治癒。

HDV抗原充當著異源抗原，並支援HBV特異性免疫啟用，從而增強抗HBV抗體和T細胞反應。因此，正在研究將其納入免疫治療方法以增強中和抗體和T細胞對HBV preS1 的反應。

含有 HBV preS1 和 HDAg 序列的質粒 DNA 和融合蛋白在大腸桿菌中表達。在兔、野生型和 HBsAg 轉基因小鼠中，評估了 DNA 初免蛋白加強免疫後針對 preS1 和 HDAg 的抗體和 T 細胞反應。在 uPA-Scid 小鼠中，評估了對 HBV/HDV 共感染和 HDV 重疊感染的保護，該小鼠重新填充了人肝細胞以在體內進行抗病毒。

二、動物實驗證明其潛在開發價值

結果表明，與單獨使用 DNA 或蛋白質重複免疫相比，DNA 初免蛋白加強免疫可在小鼠和兔中產生更好的抗 preS1 和抗 HDAg 抗體和 T 細胞反應。由免疫接種產生的抗體滴度在 HBV 基因型 A-H 中相似。對野生型和 HBsAg 轉基因 C57BL/6 小鼠進行免疫接種導致抗體滴度相等，支援 HDAg 在規避 T 細胞對 HBV 的耐受性中的作用。

接受未免疫小鼠血清 0/4 對照動物相比，來自免疫野生型小鼠的抗血清的被動轉移導致 3/3 具有人源化肝臟的小鼠免受 HBV/HDV 共感染。與接受未免疫小鼠血清的 0/4 對照動物相比，從免疫野生型小鼠被動轉移抗血清導致 8 周前感染 HBV 的 3/3 人源化肝臟小鼠免受 HDV 雙重感染。

三、未來將針對單純HBV感染和HBV/HDV合併感染，這兩個方向開展深入研究

綜上所述，三所科研院校的研究人員認為，異源免疫增強免疫療法，這種新型的免疫增強療法繞過免疫耐受並誘導內源性產生高水平的中和 preS1 抗體和 T 細胞針對 preS1 和 HDAg，支援其作為 HBV 單一感染和 HBV/HDV 合併感染的治療策略的進一步研究。

小番健康結語：我們簡單梳理一下，瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡學院檢驗醫學系等三所科研大學研究人員研究的這項和乙肝合併丁肝藥物開發新進展。三所科研大學合作開發了這種新穎的免疫療法，它能夠作為一種啟動-增強免疫療法來規避免疫耐受，誘導產生高水平的中和性抗體來對抗丁肝病毒抗原。

使用這種異源免疫增強免疫療法來開發新藥物，將在單一乙肝病毒感染和乙肝病毒合併丁肝病毒感染研究方向具有一定潛力。