把兩米折進10微米！三維基因組圖譜揭秘“最強”大腦從哪兒來
作者｜沈春蕾
智慧，讓人類從靈長類中脫穎而出，但這種迷人的能力源於哪裡？
現在，科學家或許找到了揭開謎團的線索。而且，鑰匙就藏在小小的獼猴身上。
中國科學院昆明動物研究所、北京大學生命科學院、中國科學院數學與系統科學研究院的研究人員透過3年多的合作，構建了靈長類迄今最高解析度的大腦三維基因組圖譜，揭示了基因組參與人類大腦發育的進化機制。
相關研究成果1月28日線上發表於《細胞》。
圖中正在冥想的猴子表徵靈長類大腦和智力的進化。課題組供圖
多學科
撬動“10微米”
物種間的基因存在數以百萬計的序列差異，而其中只有少數的關鍵差異才具有重要的功能效應，如何建立關鍵序列差異與腦發育調控改變間的因果聯絡，並解析其中的分子調控機制是頗具挑戰的課題。
靈長類動物作為生物學和醫學研究模型已有近百年的歷史。
中國科學院昆明動物研究所研究員宿兵提到，獼猴與人類具有較近的親緣關係，在人類大腦的起源、發育機制和腦疾病的研究中，獼猴是最理想的動物模型。
“包括獼猴、人類在內的哺乳動物基因組通常長約2米，卻摺疊在僅有10微米的細胞核中。”
宿兵向《中國科學報》介紹，“基因組在細胞核的三維空間中是有序摺疊的，這樣的有序摺疊對發育過程中細胞的增殖和有序分化是至關重要的。”
全基因組染色質空間構象捕獲等最新高通量組學技術的開發，為精細解析大腦發育過程中基因組的三維組織方式和分子調控機制提供了有力的工具。
如何將多組學的資料進行整合分析，發現人類特異的調控元件和調控網路？
宿兵說：“我們透過進化遺傳學、生物資訊學和數學學科的交叉合作，開展跨物種腦發育三維基因組的研究，解決了這一難題。”
在研究過程中，宿兵團隊主要承擔胎猴多組學資料的採集以及功能驗證實驗，北京大學生命科學院研究員李程團隊主要承擔多組學資料的分析工作，中國科學院數學與系統科學研究院研究員張世華團隊主要承擔基因組結構變異部分的資料分析。
首次證實SP神經元作用
最終，三支團隊攜手構建了中國獼猴胎腦神經發育高峰期的高分辨三維基因組圖譜。
“這是目前包括人類在內的靈長類大腦解析度最高的三維基因組圖譜，達到了1。5kb的解析度，可以高精度地解析腦發育中基因組的空間組織方式。”
獼猴胎腦發育的染色質精細空間長什麼樣，基因組在大腦發育中發揮重要作用的調控元件有哪些？人們能從圖譜上看出端倪。
綜合獼猴胎腦的多組學圖譜資料，研究人員首次鑑定了包括染色質區室、染色質拓撲結構域以及染色質環等不同尺度的染色質構象。
整合已發表的公共資料，研究人員進行了跨物種（人類、獼猴和小鼠）三維基因組的比較，發現數量眾多的人類特異染色質結構的基因組位點，包括499個人類特異染色質拓撲結構域和1266個人類特異的染色質環。
宿兵說：“這些人類特異的染色質環內部的調控模式，提示大腦發育在人類祖先中進化出了更精細的轉錄調控網路。”
此外，透過整合分析人腦發育的單細胞表達譜資料，研究人員發現這些人類特異的染色質環調控的基因在胎腦的SP層顯著表達，由此推測人類特異的染色質環對SP層的人類特異發育模式可能發揮重要作用。
胎腦SP層是腦發育早期神經環路及神經可塑性形成的重要腦層，在人類進化過程中SP層出現了顯著的擴張，其厚度可以達到皮層厚度的4倍左右。
但由於在胎兒出生以後，該腦層逐漸消失，人們對其形成機制和功能瞭解較少。
宿兵解釋道，我們的研究是自1974年SP神經元被發現以來，首次從遺傳學層面證實SP神經元基因表達調控的變化對人類大腦發育的重要作用。
由點到面解析幼態持續
早在2004年，宿兵團隊透過對人類大腦發育關鍵基因MCPH1的分子進化研究，首次發現該基因的蛋白序列在人類起源中發生了多個位點的人類特有變異。
隨後，團隊對轉基因猴的認知能力進行了檢測，發現與野生型對照猴相比轉基因猴的工作記憶能力明顯提高，說明大腦發育的延緩對轉基因猴的智力提升可能是有益的，類似於人類大腦發育的幼態持續現象。
宿兵告訴《中國科學報》：“幼態持續是人類進化中發生的獨特現象，在大腦的發育中體現最為明顯，為大腦神經網路的可塑性提供了更長的時間視窗，是人類智力形成的關鍵因素。”
“現在是前期研究的擴充套件，即在三維基因組水平揭示人類大腦發育的特異調控元件。”宿兵表示，“如果說前期的研究是一個點，那麼現在的研究則是一個面，有助於更全面解析人類幼態持續在腦發育中的調控元件和調控網路。”
未來，宿兵團隊將繼續探索人類起源與進化的遺傳機制，進一步解析SP層對人類大腦發育的作用。
“大腦的進化發育研究也是解析人類大腦起源遺傳機制的重要視角。”
宿兵希望團隊可以研究更多的大腦發育關鍵節點以及在進化上跨度更大的物種（原始脊椎動物等），以瞭解動物在進化過程中如何從小而簡單的大腦逐步變成大且複雜的大腦。
相關論文資訊：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.001
《中國科學報》 (2021-01-28 第1版 要聞
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編輯 | 趙路
排版 | 郭剛
