非阿片類止痛藥，解救“癮”君子

左可欣是止疼藥嗎

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圖片來源：pixabay。com

撰文 | 李可

責編 | 程莉

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疼！疼！疼！大概每個人有過這樣的體驗。

輕則眉頭一皺，重則令人休克昏厥，疼痛的感覺與生俱來。2015年，國際疼痛研究協會（International Association for the Study of Pain ，IASP）將疼痛認定為一類正式的疾病並對其進行了分類。研究表明，全球每年有數以千萬計的中度至重度疼痛患者沒有得到有效的鎮痛治療。同時，全球 20% 的人口在忍受著慢性疼痛，患者的生理和心理均受到極大的傷害，生存質量顯著降低。在這種情況下，即使從人道主義角度來看，止痛藥也顯得尤為重要。

阿片類藥物存在不良反應和成癮性

阿片類藥物（opium）一直是最有效也最常用的的治療中度至重度疼痛的藥物，如癌痛、分娩痛、術後疼痛等。阿片也就是我們都知道的“鴉片”，是罌粟未成熟蒴果漿汁的粗提物，具有安神、安眠、鎮痛、止瀉、止咳的功效。早在公元前2160年，阿片就被記載作為獸藥和婦科用藥被使用。目前，我們最熟知的天然類阿片類藥物有阿片，嗎啡（阿片中的一種生物鹼），海洛因（嗎啡的衍生物）等，此外人工合成阿片類藥物也被廣泛用於臨床，如美沙酮、芬太尼和哌替啶（杜冷丁）等。1982年，阿片類藥物被世界衛生組織（WHO）認定為“三階梯”癌痛治療的常規用藥（“三階梯”即根據疼痛程度應用不同的鎮痛藥物進行治療。輕度疼痛應用“第一階梯”鎮痛藥物，以非阿片類藥物為主進行治療。中度疼痛，應用“第二階梯”鎮痛藥物，以弱阿片類藥物進行治療。重度疼痛，應用“第三階梯”鎮痛藥物，以強阿片類藥物進行治療）。

然而，伴隨著阿片類藥物使用的增加，其不良反應（便秘、噁心嘔吐、嗜睡及過度鎮靜、呼吸抑制、眩暈、精神錯亂、藥物依賴性及藥物過量和中毒）、誤用、濫用及流弊所導致的社會問題亦在全球範圍內不斷凸顯。據聯合國毒品和犯罪問題辦事處（UNODC）和 WHO 估計，每年有 6。9萬人因過量使用阿片類藥物死亡，1500萬人阿片類藥物成癮。即便如此，由於止痛效果顯著，阿片類藥物仍是控制中重度疼痛的主要用藥。但由於擔心其不良反應與成癮性，很多患者都在持續使用低於治療劑量的止痛藥物，導致鎮痛不佳。

我國止痛藥使用具有特殊性

在我國，阿片類藥物被列為麻醉藥品及精神藥品並受到特殊管制，未像其他國家那樣發生嚴重的大規模濫用事件。但我國患者對阿片類藥物成癮的過度擔憂和政府過嚴的管制卻在很大程度上影響了臨床合理應用，使本該得到的治療難以實現。這種現象的原因來自於多種方面：文化心理、風俗習慣、特殊藥品監管和醫學教育等。國內普遍重視疾病治療，忽視疼痛控制，對臨終關懷和姑息治療的認識和實踐尚處於初期階段。而且我國傳統文化中提倡忍痛文化，間接導致了對產婦和其他患者的痛苦的漠視，將疼痛視作理所當然，認為不需要人為干預。

自此看來，基於國際及國內的現狀，阿片類止痛藥已漸漸不能滿足所有患者的需求。那麼，有沒有一類低毒無依賴的非阿片類止痛藥可以取而代之呢？傳統的非阿片類止痛藥常用於中重度癌痛的輔助治療，可增加鎮痛作用並減少阿片類藥物的不良反應，如便秘、噁心、嘔吐、過度鎮靜和呼吸抑制等，卻不能獨立作為強有力的止痛方式。因此，高安全性的針對中重度疼痛的新型非阿片類止痛藥的研發和上市便迫在眉睫，但它們還面臨著難以攻克的難題。

非阿片類止痛藥面臨技術與商業化雙重挑戰

2018年2月，美國生物技術創新組織（Biotechnology Innovation Organization ，BIO）發表了一篇名為《疼痛和成癮治療》（Pain and Addiction Therapeutics）的論文，文章顯示有四種類型的新型非阿片類藥物正在新藥申請或生物製品許可申請階段，但是20年來這個領域都沒有取得過特別重大的進展。

對於新型非阿片類止痛藥的研發，美國生物技術創新組織（BIO）阿片類藥物特別行動部門負責人Jeremy Levin博士在接受《藥明康德》採訪時說道：“疼痛是複雜的，涉及許多不同的通路，因此提高對疼痛和成癮性的基本理解是我們戰略的關鍵部分。現今只有15個非阿片類藥物專案正在進行臨床研究。在125種位於研發管線的疼痛藥物中，95種是再配方藥物。所以，我們還有很長的路要走。”他還指出，在針對新型靶點的止痛藥管線中，目前的研究大約囊括有26種不同的機制，我們需要確保這片研究的沃土得到充分開發，梳理出關鍵通路和機制。

Seaport Global Securities董事總經理Corey Davis博士接受《藥明康德》的採訪時也說道：“不同的生理原因導致不同的疼痛狀態之間差異很大。無論是癌症疼痛，炎症或組織損傷引起的疼痛，還是神經性疼痛，偏頭痛，腸易激綜合徵疼痛或纖維肌痛，每一種疼痛都有不同的病理生理學特徵，所以疼痛臨床試驗不能一刀切。”另外他還補充道：“另一個棘手的難點在於，疼痛與其他疾病終點不同，疼痛是完全主觀的。沒有疼痛的替代性指標，沒有可以測量的生物標誌物。這完全取決於患者對自己疼痛的評價。所以找到可靠的替代生物標誌物（如炎症訊號），才能有助於消除臨床試驗中使用的終點的一些主觀性。”

除了技術性挑戰，非阿片類止痛藥也面臨著商業化挑戰。BIO的報告顯示，在所有藥物中，一款新藥的獲批率大約在10%，而非阿片類止疼藥的獲批率則低很多——只有2%能最終進入市場。雖然在研究和臨床開發方面正在取得進展，非阿片類疼痛藥物領域獲得私募投資的數量與該問題的嚴重程度並不相符，與癌症等其他疾病相比更是微不足道。專注疼痛領域的公司所獲得的風險投資只佔公司總資金的3。6％，僅為過去十年癌症公司風險投資額的1/17。

另一個重大障礙是市場報銷。由於阿片類藥物的生產已經非常成熟，價格低廉，醫院和保險公司會支援非阿片類藥物而不是廉價的阿片類藥物嗎？無法確定。專家表示，解決這個問題還需要醫療保健系統的支援。

雖然目前應用非阿片類藥物治療癌症相關神經病理性疼痛的報道仍然有限，也沒有大量關於新型非阿片類藥物治療癌痛的臨床實驗，然而，各方已開始重視並開始了努力，有一些有利的資料支援了未來關於非阿片類藥物療效和安全性的研究，所以，只要全世界各部門一起推進，“忍”者無需再忍，“癮”君子不怕再“癮”便指日可待。

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藥明康德不只是掩蓋疼痛，”生物毒液“如何用於非阿片類藥物研發？2018。06。07

藥明康德獨家專訪Teva前CEO：向每年殺死幾萬人的止疼藥宣戰 2018。05。15

藥明康德頂級投資分析師：非阿片類藥物能怎樣降低醫療成本？ 2018。05。21

藥明康德一文讀懂非阿片類藥物研發現狀 | 藥明康德獨家深度報告 2018。06。25

醫脈通比起生孩子的痛，癌痛更讓人絕望 2017。09。07

http：//tech。huanqiu。com/front/2017-08/11085762。html

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http：//yp。120ask。com/news/472391。html

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http：//www。zhishifenzi。com/news/medicine/3960。html

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