慢乙肝合併2型糖尿病患者可透過最佳化血糖控制改善肝臟轉歸
慢性乙型肝炎（CHB）和2型糖尿病（T2D）是兩種常見慢性疾病。既往研究表明，CHB患者合併T2D不僅與其肝細胞癌（HCC）等癌症的發生風險增加有關，而且與其HBeAg清除延遲、進展期肝纖維化和肝硬化、肝臟相關死亡和全因死亡以及需要肝移植的風險增加亦有關。
我國
香港大學瑪麗醫院司徒偉基教授和袁孟峰教授
等研究團隊完成一項前瞻性研究，對CHB合併T2D患者發生HCC及肝纖維化進展的相關因素進行了評估，結果表明：
T2D病程較長、平均糖化血紅蛋白（HbA1c）較高以及HbA1c達標時間較短所反映的高血糖負擔，與HBV相關HCC的發生風險較高有關。
相關內容近日線上發表於美國肝病研究學會（AASLD）官方雜誌
Hepatology
上。《國際肝病》特此邀請司徒偉基教授詳細解讀了研究發現。
DOI： 10。1002/hep。32716
背 景
一項薈萃分析表明CHB患者的T2D患病率為8。2%，而CHB伴代謝相關脂肪性肝病患者的T2D患病率可高達42。9%。CHB合併T2D，與肝細胞癌（HCC）的發生風險增加有關，包括肝硬化、年齡、性別、糖尿病狀態等因素的CAMD評分系統可以預測HCC風險，已被臨床驗證，此外，合併T2D還與HBeAg清除延遲、進展期肝纖維化和肝硬化、肝臟相關死亡和全因死亡以及需要肝移植的風險增加有關。然而，多數研究中的CHB合併T2D患者樣本量較小，尚未對血糖控制和血糖變異性的預後意義進行評估。因此，我們進行該項研究，對CHB合併T2D患者HCC發生和肝纖維化進展相關的T2D特異性因素進行評估。
方 法
研究人員對香港一家三級醫療中心納入的中國CHB成人患者進行前瞻性觀察，至少隨訪3年，評估HCC的發生，並且透過瞬時彈性成像（TE）評估肝纖維化，肝纖維化進展的定義為從基線到3年時的纖維化分期增加≥1期。在CHB合併T2D患者中，透過納入研究之前5年內糖化血紅蛋白（HbA1c）檢測結果所確定的平均HbA1c水平和HbA1c變異性，對血糖控制進行評估。
首先，在整個佇列中，證實T2D與HCC發生及肝纖維化進展的相關性；其次，對肝臟不良轉歸的相關因素進行評估，特別是對高血糖負擔等相關的T2D特異性因素進行評估。
結 果
該項研究總共納入2330例CHB患者，平均年齡為54。6±11。8歲，55。5%為男性，57。9%接受抗病毒治療，其中671例（28。8%）患者合併T2D，平均年齡為61。9±9。3歲，65。6%為男性，T2D的平均病程為7。2±4。6年，1/4曾經吸菸（8。8%目前吸菸，16。2%之前吸菸），62。9%接受抗病毒治療。基線時，分別有30。4%（204例）和17。3%（116例）為進展期肝纖維化和肝硬化，平均HbA1c水平為7。2±0。9%，HbA1c達標時間佔HbA1c測量總時間的百分比（HbA1c-TRT）為88%（IQR：50%～100%），93。4%患者至少應用一種降糖藥物治療。
中位隨訪5。9（IQR：4。0～6。3）年期間，95例患者發生HCC，年發生率為0。69%，合併和不合並T2D患者的6年HCC累積發生率分別為4。92%和3。74%（
P
=0。001），詳見圖1。在有3年TE檢測結果可供評估的1399例CHB患者中，537例（38。4%）患者發生肝纖維化的進展，在671例有配對TE檢測資料的CHB合併T2D患者中，373例（55。6%）患者發生肝纖維化的進展。在整個研究佇列中，合併T2D與HCC發生［風險比（HR）為2。080，95% CI：1。343～3。222，
P
=0。001］及肝纖維化進展［比值比（OR）為4。305，95% CI：3。416～5。424，
P
<0。001］獨立相關。
圖1。慢性乙型肝炎合併與不合並2型糖尿病患者的HCC累積發病率 （引自發表文章）
多因素Cox迴歸分析表明，在CHB合併T2D患者中，T2D病程（HR：1。107，95% CI：1。023～1。198）、平均HbA1c水平（HR：1。851，95% CI：1。026～3。339）、HbA1c-TRT（HR：0。978，95% CI：0。957～0。999）等反映血糖負擔的因素以及肝臟硬度值（HR：1。041～1。043）和吸菸（HR：2。726～3。344）與HCC風險獨立相關（所有
P
值均< 0。05），但是，HbA1c變異性或受控衰減引數（CAP）與HCC風險無關，詳見表1。
表1。多因素Cox迴歸分析顯示CHB+T2D患者的HCC獨立預測因素（n=671）
（引自發表文章）
多因素二元邏輯迴歸分析表明，T2D病程（OR：1。044，95% CI：1。005～1。085）、基線空腹血糖（OR：1。109，95% CI：1。010～1。218）、基線HbA1c水平（OR：1。247，95% CI：1。050～1。480）、平均HbA1c（OR：1。220，95% CI：1。005～1。481）和HbA1c TRT（OR：0。993，95% CI：0。988～0。999）等血糖負擔相關因素以及天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平（OR：1。030～1。042）和抗病毒治療（OR：1。582～1。822）與3年時的纖維化進展風險獨立相關，相比之下，體質指數（BMI）、腰圍、CAP、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、膽紅素和糖尿病藥物並非肝纖維化進展的獨立風險因素，詳見表2。
表2。多因素二元邏輯迴歸分析顯示CHB+T2D患者纖維化進展的獨立預測因（n=671）
（引自發表文章）
結 論
在CHB合併T2D患者中，高血糖負擔與HCC發生和肝纖維化進展的風險相關，凸顯了血糖控制以減少肝臟相關併發症的重要性。
研究者說
在該項前瞻性研究所納入的中國CHB患者大型佇列中，超過1/4合併T2D。與文獻報道一致，確認合併T2D與CHB患者的HCC風險增加32%有關。對HCC相關的T2D特異性因素進行研究，結果表明，
T2D病程較長、平均HbA1c較高以及HbA1c達標時間較短所反映的高血糖負擔，與HBV相關HCC的發生風險較高有關。
本研究除了再次證實T2D和血糖控制不良作為CHB患者的HCC風險因素之外，還顯示了血糖負擔的細節與HCC風險之間的相關性。此外，血糖負擔相關因素還與3年時的肝纖維化進展風險有關。
尚不清楚CHB患者高血糖負擔與HCC風險增加之間的關聯機制。在動物模型中，高胰島素血癥可以促使癌症的增長和轉移。一項臨床研究發現，HCC（多數為HCV相關）患者的血糖控制較差，與治癒性射頻消融後的HCC復發風險較高和生存率較低有關。另外一項研究表明，在既往未診斷T2D的中國人群中，隨機血糖（即使在正常範圍內）與HCC風險呈正相關（HR：1。04）。我們的研究結果明確顯示，CHB合併T2D患者的HCC發生風險與血糖負擔直接相關。
慢性肝病患者的HbA1c變異性較高。我們的研究發現，在CHB合併T2D患者中，作為連續變數的平均HbA1c水平與HCC發生和纖維化進展風險獨立相關，表明
血糖控制與肝臟不良轉歸風險之間存在穩健的關聯。
我們的研究發現，肝臟硬度值也與HCC發生風險獨立相關，肝臟硬度值已被一些研究納入CHB和NAFLD患者的HCC風險預測模型。此外，CHB合併T2D患者吸菸與HCC發生風險增加存在一直關聯，與包-年數呈正相關，這一發現與之前的薈萃分析及研究結果一致。由於多數患者接受了抗病毒治療，整個佇列的中位HBV DNA為20 IU/ml，因此，發現HBV DNA水平與HCC風險無關並不意外。
本研究的侷限性：首先，我們單中心佇列僅納入中國患者，所得出的平均HbA1c水平切點值需要進行外部驗證後，才能用於個體患者預後的預測；其次，可以延長隨訪時間，以便觀察到更多的事件；再者，未進行肝活檢，不清楚共存非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的組織學資料，透過TE檢測CAP，得到了肝臟脂肪變性的患者比例，而對TE檢測結果為“灰區”的患者不能進行準確評估；最後，觀察性研究不能完全解決未測量混雜因素（例如HCC家族史和穩態模型評估的胰島素抵抗等已知因素以及其他未知因素）的問題。
總之，在合併T2D的CHB患者中，高血糖負擔與HCC發生和肝纖維化進展的風險密切相關，對於可調整的血糖因素，可以透過最佳化血糖控制，改善患者的肝臟轉歸。
參考文獻：Mak LY， Hui RW， Lee CH， et al。 Glycemic burden and the risk of adverse hepatic outcomes in patients with chronic hepatitis B with type 2 diabetes。 Hepatology。 2022 Sep 21。
專家簡介
司徒偉基
教授，醫學博士，現為香港大學內科學系腸胃肝臟科臨床教授，肝病研究國家重點實驗室（香港大學）主要研究員，香港大學深圳醫院消化內科主管。在
Lancet、Journal of Clinical Oncology、Lancet Global Health、Journal of Hepatology、Gut、Hepatology
等多份高影響力的國際性SCI消化及肝臟期刊，以第一或通訊作者的身份發表超過230份論文；主持數項中國香港特區政府重大研究基金專案。司徒教授於2013年由香港醫學專科學院授予傑出青年院士獎，2016-2017年被授予香港大學傑出年青研究員獎， 2017年被授予廣東省衛健委傑出青年醫學人才， 2018年獲得亞太消化病周協會頒發Asia-Pacific Disease Week Emerging Leader，2019年被授予香港內科專科學院達安輝教授命名講座，2021年獲授予美國胃腸協會院士。
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