萬千寵愛 腫瘤臨床試驗方案設計策略之ME TOO篇
當前的創新藥領域，PIPELINE裡腫瘤幾乎是標配，獨自闖天涯的自不必說，獨角獸巍然屹立，中概股持續飆升，沐浴在呼籲創新的春風裡，腫瘤小藥企借勢而來，遍地開花，大型藥企憑藉豐厚家底，意欲華麗轉身，首當其衝就把腫瘤領域作為未來坐鎮一隅的半壁江山全力攻打。心腦血管領域市場值得觀望，神經疾病領域AD十年一劍難磨，腫瘤領域則老樹新花驚喜不斷。FIRST IN CLASS走別人沒走過的路，畢竟還是膽怯。千萬落花流水去，似無嬌俏麗人來。ME TOO則朱顏易換，淡妝濃抹，成了萬千寵愛。路，終是走的人多了，便也成了路。
某替尼趕超原研的銷售額成了眾商家躍躍欲試的強心針，相比海外約10萬美金/例腫瘤受試者的高額費用，國內十分之一甚至更低的費用也是孕育ME TOO產品的肥沃土壤，縝密完善的設計臨床開發計劃，便可實現倚天長劍手中持，劍鞘一出飛寒芒。
(一) 亂花漸欲迷人眼
首先從臨床I期開始，拿著藥學申報資料和IND方案報批臨床，約6個月（排隊3個月加上審評3個月）才能獲得藥物臨床試驗批件，所以廠家基本可以在拿到批件後準備正式方案的撰寫，如有信心，也可提前2個月左右準備，時間更充裕。未來會逐漸向FDA（溝通後提交申請材料加正式方案可在30個工作日批准）學習，CDE正在徵集60個工作日內在PI指導下完成正式方案撰寫和倫理簽字後向CFDA申請隨後獲批臨床的意見，這樣可以大大加快研發程序，節約不必要的等待時間。
作為FIRST IN HUMAN，從臨床前到臨床的大跨度，可謂亂花漸欲迷人眼，理清思路是關鍵。拿到申辦方藥學申報資料後，熟讀資料，尤其是研究者手冊，重點關注的是：體外實驗中，酶學、激酶、細胞學等與同類上市產品尤其是母核結構一致的原研藥的細胞增殖對比資料（
IC50
），體內實驗多種腫瘤模型包括PDX模型的抑瘤情況，此處臨床前研究人員根據體外實驗結果或文獻支援進行動物瘤種模型的選擇，後期方案設計的時候可能需要補做相關動物模型的實驗，以支援擬定的臨床試驗的適應症，這個可能根據適應症的不斷調整或增加相應補充新的臨床前支援證據，這也是I期階段臨床前和臨床相關人員相互補充、相互協作的原因。對於生物標誌物或基因突變的特異性靶標，也可在此處找到相應的細胞或動物水平的證據支援。此處對於臨床前研發人員在最初的實驗設計和細胞及動物模型的選擇上面是一個前瞻性考驗，當然每個開發階段有每個開發階段的重點，後續階段需要時補充也可。畢竟1期對於療效還只是初步觀察階段，補充時間還是有的。
除了體外和體內藥效學結果之外，還有藥代動力學這一關鍵部分，I期的主要目的之一就是獲得最大耐受劑量，此處透過藥代動力學引數可以提供非常有用的資訊。重點關注以下內容。
吸收
:
Tmax
，該指標體現吸收速度，可與原研藥物進行比較，是否類似或有差異，有助於確定PK採血點；還要關注劑量與
AUC0-t
的遞增關係，在選定劑量範圍內是否是線性增加，線性關係是臨床應用時調整劑量的依據，沒有線性臨床應用可能會沒有優勢；是否存在性別差異，重複給藥有無蓄積，
蓄積比
=多次給藥最後一天的
AUC0-t
/第一天的
AUC0-t
<
1。5
或2或1。2，可接受。半衰期決定給藥間隔，可透過
模型估算人體半衰期
，初步估計人體給藥間隔。
分佈:
體內分佈決定了可作用的組織和系統，血漿蛋白結合率進行遊離暴露量的計算，在正常情況下，各種藥物以一定的比率與血漿蛋白結合，在血漿中常同時存在結合型與遊離型。而只有遊離型藥物才具有藥物活性。透過進行遊離暴露量的計算可以比較與原研藥物的有效劑量，提示自身藥物的價值。根據齧齒類動物和非齧齒類動物的一個月GLP試驗的MTD下的暴露量（AUC）資料，可以與模型預測的臨床上人體有效劑量下的暴露量資料進行比較，獲得安全視窗。具體計算方法是：
相應劑量下游離暴露量AUClast
=（1-某種屬血漿蛋白結合率）*相應劑量下游離暴露量
AUClast-free
，
安全窗
=相應動物血中游離的暴露量/PK/PD預測人體臨床有效劑量下游離暴露量。而
上市產品的安全窗
=相應動物血中游離的暴露量/人體臨床實際有效劑量下游離暴露量。與上市藥物的安全窗進行比較，無論安全窗是否高於上市藥物，均需在實際開展的臨床試驗中特別關注安全性問題。一般動物毒性劑量/有效劑量>10倍。
此外，當兩種藥物聯合應用時蛋白結合能力較強的藥物分子佔領結合部位，使其他藥物不能得到充分的結合，以致後者的遊離部分增多，藥效增強。這種相互作用對一些蛋白結合率較高的藥物具有意義，合併治療時應予以注意。
代謝:
重點關注
CYP3A4
等代謝酶，代謝產物是否有活性，如有活性，需要進行相應藥代動力學研究。
排洩:
關注主要排洩途徑，物料平衡研究一般在III期才做。
藥物相互作用:
對CYP450酶的抑制和誘導作用，尤其是CYP3A4代謝酶，均無明顯誘導作用時 ，對此類藥物可不做限制，如果明確表示有抑制作用，則需要在合併用藥和禁止用藥中明確禁止使用強效抑制劑和誘導劑。其他還需要關注對轉運蛋白OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3和OCT2抑制作用，對P-糖蛋白（P-gp）和BCRP的抑制作用，OATP1B1、OATP1B3轉運蛋白底物和P-gp和BCRP轉運蛋白底物。P-gp是一種分子量170KD的跨膜糖蛋白（P170），它具有能量依賴性“藥泵”功能。P-gP既能與藥物結合，又能與ATP結合，ATP供能，使細胞內藥物泵出細胞外，減低了細胞內的藥物濃度使細胞產生耐藥性。如果P-gp是基底物，則吸收不好，容易外排，保護細胞免受入侵。
毒理學研究也是重要的一部分，主要包括以下內容。
安全藥理學:
對中樞神經系統、呼吸系統、心血管系統等的毒性，尤其關注QT間期延長的影響。如果明確有影響，需要禁止使用明確導致QT間期延長的藥物。可參考
網站進行檢索查詢
，https：//www。crediblemeds。org/everyone/composite-list-all-qtdrugs/，按類別列出供研究者參考。
單次給藥毒性和重複給藥毒性(4周):
獲得MTD，NOAEL等資料，據此進行
起始劑量的推算
，並重點觀察動物的不良反應。
遺傳毒性、生殖毒性、致癌性、依賴性:
關注相應異常資訊。
(二) 為伊消得人憔悴
對臨床前資訊有了整體把握後，進入正式試驗方案設計階段。
一般而言，對於ME TOO藥物，原研藥物的LABEL適應症就是我們主要選擇的適應症，也是實現ME TOO藥物研發的初衷，重點爭奪原研的成熟市場的份額，也可參考原研藥物開發的其他適應症尤其是進入III期的適應症，以及CDE登記的國內同類產品的適應症進行決策，可同時開展兩個I期，如實體瘤和和黑色素瘤（單個初步證明有療效的瘤種），以提高開發成功率。
這期間對於原研藥物和主要上市競品及在研競品的公開資訊的整理分析就是很重要的工作，工作量之大和分析整合之繁瑣堪稱為伊消得人憔悴。
有關注冊，可參考網站藥智網、丁香園、鹹達資料及美、歐、日等國家藥監局網站進行搜尋整理。 首先針對靶點類別進行檢索，如一代、二代、三代等等，對於自己產品同代的競品重點關注。需要了解靶點開發進展情況，如某靶點已經普遍開展第三代產品，再開發二代顯然就沒有太大意義。尤其是美國市場，在已有第三代產品上市的情況下，試驗入組倫理學就有很大挑戰，根本就沒有機會，轉戰其他市場還有可能。此外要對全球已上市產品情況進行整體把握，分析全球競爭格局，關注已上市產品（包括國內上市產品）和在研產品所處的階段，分析我們所處的位置。有利於決策自己的產品進行全球開發還是僅針對國內進行開發。當然，對於ME TOO產品，會比較簡單。
已上市產品要關注獲批適應症，幾個不同的競品的獲批適應症和治療線數有什麼不同，按時間順序排序，可推測原研廠家的開發策略，重點分析LABEL和MEDICAL REVIEW中的臨床試驗資訊，主要包括分期、研究人群、試驗設計、對照藥、有效性和安全性等，有利於試驗設計。要關注原研廠家和國內其他廠家在CDE登記的註冊研究資訊，尤其是分期，利於分析國內競爭環境。
除此之外，重要的是整理分析正在進行的所有臨床試驗的關鍵資訊和結果，包括已上市產品和在研產品，可以從資料庫獲取完整資訊，根據時間順序和是否停止開發分析不同適應症的開發進展，PUBMED中檢索的PAPER中單個試驗的資訊更完善，可據此瞭解詳細的安全性和有效性資訊，CLINICAL TRIALS上和CDE登記的臨床試驗以及PAPER中有完整的入排標準參考，尤其是CDE，因為可以顯示主要研究者的資訊，對於廠家而言可針對主要研究者不同分析各自關注的入排標準關鍵點，可供設計入排標準。
把以上資訊分析整合後，基本就有了臨床開發思路。
ME TOO產品臨床前研究重點關注：細胞株與人體關係，尤其是幾線用藥的相關性，動物與人體資料，暴露量和給藥量的關係，取決於暴露量和安全窗的推算，原研藥物是否有活性代謝產物，ME TOO產品的活性代謝產物情況，人體有效劑量預測與競品的比較，毒性關注QT間期延長等問題。
臨床試驗重點關注：整體開發思路，進行大I期試驗（劑量爬坡和劑量擴充套件）或先進行Ia期試驗（劑量爬坡）（主要考慮進度問題，以儘快開展試驗為原則），計算和估算起始劑量，根據起始劑量和估算的有效劑量的差距確定爬坡節奏，主要分為傳統的“3+3”原則和加速滴定原則。加速滴定的選擇原則是避免過多受試者暴露在無效劑量下。還需要對DLT進行定義，可參考競品資訊，進行連續給藥、暫停治療和劑量調整的規定，大的原則都是讓受試者最大程度獲益。
I期還應關注食物效應，應避免HEAVY FOOD，服藥前4小時、飯前2小時和服藥後4小時、飯後2小時禁止HEAVY FOOD，可食少量食物。
腫瘤1期的設計核心就是起始劑量和爬坡節奏。關注BIOMARKER，每兩個週期進行研究終點評估，第1天進行全PK採血，根據半衰期確定後續採血。
關於進度問題，對於致癌實驗，3個月與9個月的長毒實驗上市前才需要，3期做即可，週期2年，約需3年。無論代謝產物無論有無活性，重要的百分比大的都需要做。
藥品生產準備的原則：先上市，投入低，上市後再最佳化工藝。銷售前幾年處於上升期，不需要大批生產，到時做橋接試驗即可。
CMC：穩定性最花時間，要合理安排。
劑量爬坡完成後，根據已有產品的響應率，設計樣本量約10例的IIa期試驗，即概念驗證（PoC），達到該響應率可繼續開發，儘快上市為主，如未達到，可進行專案評估決定轉讓或終止。
此時，整個I期需要關注的問題和整體設計思路已經清晰。
作者：
白素貞
