腦小血管病治療藥物臨床試驗設計規範專家共識「邀您查收」
神經指南：腦小血管病治療藥物臨床試驗設計規範專家共識
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背景和目的
腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是由多種危險因素影響腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像學和病理綜合徵，是老年人群中最常見的腦血管疾病。影像學檢查可發現腔隙、新發皮質下梗死、腦白質高訊號、擴大的血管周圍間隙、腦微出血及腦萎縮等異常徵象。CSVD是老年人群中最常見的腦血管疾病，其發病率與年齡呈正相關：65歲以上老年人中，腦白質高訊號的患病率高達80%，並隨年齡增長逐漸增加，幾乎所有90歲以上老年人都有腦白質高訊號表現；腦微出血患病率在45-50歲人群中為6。5%，60-69歲人群為18%，80-89歲人群可達36%。CSVD也是認知障礙最常見的原因之一。CSVD患者可以表現為急性起病，如腔隙性腦梗死、出血性卒中，但大多數呈隱匿起病，緩慢出現認知下降、步態異常、情感及二便功能障礙等，嚴重影響日常生活甚至致殘致死，給社會和家庭帶來沉重的負擔。
目前，針對CSVD的治療主要包括控制傳統血管危險因素（高血壓、糖尿病等）、對症治療及康復治療等，具有較大的侷限性。國內外對於CSVD特異性的靶向治療藥物需求較大，但由於CSVD的病理機制、臨床表現及影像學特徵均具有異質性，既往對CSVD的認知不統一，因此，相關藥物臨床研究進展緩慢。CSVD的發病機制尚不明確，但是血管內皮功能障礙（炎症、氧化應激、修復與再生等）、血腦屏障受損、腦缺血和低灌注損傷、澱粉樣物質沉澱以及遺傳因素（NOTCH3和HTRA1基因多型性）被廣泛認為可能參與了SCVD的發生和發展，且這些機制並非獨立存在，它們相互影響和相互作用，可能共同導致了CSVD的發生。
2013年，國際CSVD專家組建立了CSVD影像學診斷標準；2015年，中華醫學會神經病學分會制定了適用於我國的《中國腦小血管病診治共識》，進一步規範CSVD的臨床診療，促進CSVD的研究。原國家藥品監督管理總局（現中華人民共和國國家市場監督管理總局）2018年釋出了《急性缺血性腦卒中治療藥物臨床試驗技術指導原則》，但CSVD和腦大血管病是不同的病理生理學概念，治療及預後均有所不同，兩者應有區分。本專家共識主要適用於CSVD，旨在為CSVD治療用化學藥品、生物製品和中藥提供臨床試驗設計、實施和評價方面的方法學指導，促進臨床試驗的協調統一。透過規範的臨床試驗評價藥物的有效性和安全性，為CSVD治療用藥提供可靠的證據支援，以期增加臨床上CSVD特異性藥物的治療選擇。
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起草過程
本專家共識由國家神經系統疾病臨床醫學研究中心聯合中國卒中學會腦小血管病分會相關專家共同起草。本項工作自2020年6月啟動，2020年9月形成初稿，國內部分臨床專家參與修訂，2020年10月形成徵求意見稿。
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定義與術語
非劣效性試驗設計
：是檢驗一種藥物是否不劣於另一種藥物的試驗，多用於有客觀療效指標的臨床研究。
優效性試驗設計
：是檢驗一種藥物是否優於另一種藥物的試驗，以安慰劑作為對照的試驗常用優效性試驗設計。優效性試驗的原假設為試驗藥（T）總體療效等於對照藥（C）的總體療效，或試驗藥劣於對照藥；而備擇假設為試驗藥總體療效優於對照藥。拒絕了原假設即可得出試驗藥比對照藥優效的結論。
析因設計
：是實驗設計的一種。指以多因素（兩個或兩個以上）為研究物件，探求各因素的主效應和因素間的互動效應。以完全隨機化設計、隨機化區組設計和拉丁方設計為基礎。
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主要內容與說明
4.1 試驗設計要點
4.1.1 受試者選擇
受試者應符合CSVD診斷，根據研究藥物宣告的潛在適應人群進一步確定目標人群，入組/排除標準必須與研究藥物的假設作用機制相關。應該結合藥物作用機制、非臨床試驗和前期臨床試驗的資料選擇合適的受試者。一般來說，嚴格的入組和排除標準，是為了加強研究本身的內部有效性；寬泛的入組和排除標準，會提高研究結果的廣泛代表性或外推性。在設計階段，如何選取患者需要在臨床研究者、藥理學專家、臨床流行病學專家等合作下共同完成評估資源和操作的可能性，平衡研究的內部有效性和外部可推性。依據研究目的，選擇時應考慮人口學特徵和疾病特徵，重點包括以下因素：
（1）診斷
CSVD的診斷主要依據《中國腦小血管病診治共識》。急性發病的CSVD，如CSVD引起的腔隙性梗死或出血性卒中，應結合臨床表現和影像學檢查（首選MRI），遵循我國卒中診斷標準進行規範化診斷。慢性CSVD主要依靠影像學診斷，但由於CSVD影像學標誌物往往缺乏病因特異性，且正常與病理間無明確界值，診斷還須結合臨床症狀。CSVD的影像學診斷包括MRI上存在的腦白質高訊號、新發皮層下小梗死和（或）腔隙、腦微出血及血管周圍間隙擴大。總體影像學要求建議至少達到以下標準：Fazekas評分≥3分；或Fazekas評分≥2分，合併1個腔隙（部分研究可根據其具體研究目的，適當調整影像學要求）。需要注意的是：慢性CSVD的功能障礙需結合相關診斷標準進行診斷，CSVD引起的認知功能損害應遵循相關血管性認知功能障礙診斷標準進行診斷，並排除其他疾病。診斷時需要結合認知評估量表，如MoCA對皮質下損害較敏感，推薦用作整體認知功能篩查。對於CSVD導致的抑鬱症狀，應按照規範的抑鬱障礙診斷標準進行診斷，並使用相關量表進行嚴重程度評估。對CSVD相關運動功能及排尿障礙的診斷，需要有充分影像學證據支援，並排除其他重要疾病。
（2）年齡
18歲通常作為年齡的低限，年齡的高限應根據藥物的可耐受性、藥代動力學和藥物代謝情況決定。對於遺傳相關的CSVD，可適當降低入組年齡；小動脈硬化性CSVD建議在40歲以上；年齡高限原則上不超過80歲，以避免年齡偏倚。年輕CSVD患者獲得良好結局的機率高於老年患者，因此，年輕受試者入組比例過高可能導致結果偏倚，應進行分層和（或）在分析中考慮到這一點。
（3）疾病嚴重程度
疾病的嚴重程度會影響療效評估，根據研究目的選擇合適的入選患者，入選患者病情嚴重程度要儘量一致，嚴重程度差異太大不利於藥物對卒中受試者治療效果的體現。
對於部分急性起病的CSVD，如CSVD引起的腔隙性梗死和出血性卒中，急性期病情嚴重程度可用NIHSS評估，康復期可用mRS評估患者功能殘疾水平。當CSVD慢性起病時，其嚴重程度通常採用影像學標誌物或功能損傷程度界定。CSVD不同的影像學標誌物有不同的評定方法。新發皮層下小梗死、血管源性腔隙主要採用病灶數量和部位評估。血管源性腦白質高訊號常用Fazekas量表、年齡相關腦白質改變（age-related white matter changes，ARWMC）量表和Scheltens量表，也可採用經過認證的人工智慧軟體（如基於體素的形態學測量）進定量評估。微出血記錄數量和部位，並輔以微出血解剖評分量表（microbleed anatomical rating scale，MARS）和觀察者腦微出血評分量表（brain observer micro bleed scale，BOMBS）評估。血管周圍間隙進行基底節區、半卵圓中心分級。腦萎縮針對不同部位有相應診斷標準，整體萎縮程度可採用全腦皮層萎縮（global cortical atrophy，GCA）量表或採用經過認證的人工智慧軟體進行定量評估。除此之外，還可選用CSVD的總MRI負荷對CSVD影像嚴重程度進行整體評估。
CSVD相關功能損傷目前尚無公認的特異性評估手段。在整體認知功能方面，MoCA量表的檢測敏感性優於MMSE。不同認知功能領域的評估可根據研究目的選擇合適測驗：如執行功能和資訊處理速度可用Stroop色詞測驗、連線測驗；注意功能可選擇連線測驗和數字廣度測驗；語言功能可選擇波士頓命名測驗（Boston naming test，BNT）、詞語流暢性測驗（verbal fluency test，VFT）；視空間能力可選擇Rey-Osterrieth複雜圖形測驗、畫鍾試驗、積木試驗。運動功能評價常用Berg平衡量表（Berg balance scale，BBS）、簡易機體功能評估量表（short physical performance battery，SPPB）、共濟失調等級量表（scale for the assessment and rating of ataxia，SARA）、Tinetti平衡與步態量表（Tinetti performance oriented mobility assessment，TinettiPOMA），可採用步態儀進行精確評估。情感障礙可選用漢密爾頓抑鬱量表（Hamilton depression scale，HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）；排尿障礙可選擇膀胱過度活動症評分表（ove ractive bladder symptom score，OABSS）。此外，日常生活能力和生存質量可用Barthel指數、日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）、歐洲五維健康量表（Euroqol five dimensions questionnaire，EQ-5D）等評估。
（4）腦小血管病分類
CSVD的分類影響臨床試驗設計，可根據不同的病因或影像學特徵設計對應的臨床試驗。按照CSVD的病因可將其分為6大類：①小動脈硬化性；②散發性或遺傳性腦澱粉樣血管病；③其他遺傳性小血管病；④炎性或免疫介導性小血管病；⑤靜脈膠原性疾病；⑥其他病因的小血管病。
按照頭顱影像學上腦損傷的間接徵象血管變化的神經影像學報告標準（standards for reporting vascular changes on neuroimaging，STRIVE）分型，CSVD有6個公認的影像學特徵，包括腦白質高訊號改變、新發的皮質下小梗死、腔隙、血管周圍間隙、微出血及腦萎縮。這些特徵可以單獨存在也可以共存，或以某一種特徵為主。
（5）發病時間的選擇
CSVD可急性起病，表現為腦實質出血或者缺血性卒中；多數則隱匿起病，緩慢發展，臨床上通常缺乏特異性表現，患者可出現認知功能下降（血管性痴呆）、步態異常、精神情感改變、尿失禁及生活能力下降等；影像學檢查常可發現腔隙病灶、腦白質高訊號、腦微出血、近期皮層下小梗死灶及腦萎縮等異常訊號。若患者以急性卒中發病，發病時間應從患者最後正常的時間開始計算；對於慢性發病的患者，發病時間的選擇應根據臨床試驗的目的個體化確定。
（6）合併症
對受試人群中存在的可能影響CSVD病情評價的合併疾病應進行慎重鑑別與排除，如阿爾茨海默病、帕金森綜合徵、多發性硬化、腦炎等。應對CSVD病前已存在的疾病進行評估，並對CSVD相關的臨床症狀與合併疾病導致的其他重疊症狀進行鑑別。應記錄可對CSVD結局產生影響的伴隨疾病（如發熱、高血糖、低血壓和心房顫動等）。CSVD發生前不能獨立從事日常生活活動的患者不推薦入選確證性試驗。
（7）排除標準
對於既往殘疾程度較高（如mRS＞2分）的受試者，急性CSVD相關臨床試驗應予以排除，慢性CSVD相關臨床試驗可根據研究目的選擇是否進行排除。一般應排除大動脈源性、心源性、隱源性和其他少見原因引發的卒中，伴隨其他嚴重內科疾病的受試者亦應排除，如嚴重的肝腎功能不全、心肺功能不全、血液系統疾病及惡性腫瘤等。已知既往對（同類）試驗藥物和（或）對照藥物過敏的受試者也應排除。對於依從性較差的受試者應當排除，如無照料者或照料者不能幫助受試者正確使用試驗藥物或不能準確反饋病情變化配合完成隨訪問詢者應排除。脫落、退出、剔除、終止標準等基本原則可參照藥物臨床試驗質量管理規範（good clinical practice，GCP），並根據試驗藥物的特點及臨床試驗不同階段設定。
4.1.2 試驗設計型別
試驗設計型別需根據研究主要目的進行制定，對於藥物臨床試驗，若是開發新型製劑，需比較其與已明確臨床療效製劑的療效及安全性，可以進行陽性對照的非劣效性試驗設計，如比較新型抗血小板藥物與阿司匹林單藥對於CSVD卒中復發的療效與安全性；對於尚無明確臨床有效性證據的神經血管單元保護等其他類藥物，建議採用（如安慰劑對照的）優效性試驗設計。如進行多靶點或有潛在互動影響的聯合用藥評價，也可以考慮進行析因設計，對每種藥物單獨治療及聯合治療均進行研究。
4.1.3 對照的設定
根據不同的研究目的和目前已有臨床治療規範，選擇合適的對照組。對照主要包括安慰劑對照、陽性藥物對照或受試藥物不同劑量組間的對照。選擇非劣效性試驗的陽性對照藥物要謹慎，其一般選擇原則為：一個合適的陽性對照，應當是普遍應用的，其療效已經由設計良好的優效性試驗的證據確認並定量，並可以在新的陽性對照試驗中保持其原有的療效。如研究適用於CSVD的溶栓或抗血小板類新藥臨床試驗推薦選擇陽性對照，並在已有臨床治療規範基礎上設計（如批准的治療時間窗、藥物劑量）使用。為此，新的試驗須儘量與對照藥的原有效性試驗具有同樣的重要設計特點（如主要指標、陽性對照的劑量、入選標準等）。對於其他類療效尚無充分臨床證據證實的藥物，包括神經血管單元保護劑等藥物，其臨床試驗推薦採用安慰劑作為對照。原則上，臨床試驗均需設計對照，若為操作類試驗，可設定假操作、假手術等對照，並儘量保持盲法。試驗設計中還應充分考慮到有關的臨床和統計實踐的進展。
4.1.4 盲法
盲法保證試驗中一方或多方對患者所接受的治療不知情，包括受試者設盲、評估者設盲等。盲法的設定是保證臨床試驗按照計劃實施的重要部分，有助於減少試驗中人為混雜因素，若不設盲可導致人為預期對結果的影響。原則上，設盲數量越多，偏倚越小、研究質量越高，三盲、雙盲設計的臨床試驗優於單盲和不設盲，但是對於某些試驗存在客觀對某一方或多方設盲困難，應儘可能根據實際情況選擇較嚴格的盲法設計（表1）。
4.1.5 隨機化
隨機化和盲法都是減少試驗偏倚的重要方法，建議臨床試驗均採用合理的隨機化，包括簡單隨機、區組隨機、分層隨機等方法。
4.1.6 資料收集
收集有關CSVD的疾病特徵、藥物使用、不良事件和依從性的資料至關重要。為保證資料的質量和完整性，應設計可行、科學、全面的病例報告表。病例報告表須具有以下特點：內容翔實，滿足研究需求；應經過驗證且易於使用；內容標準化，指標定義明確；推薦進行預試驗，以保證最大限度地提高未來正式試驗的適用性及效能最大化。
4.1.7 基礎治療
CSVD的臨床治療是長期的綜合治療，臨床試驗觀察的治療方案僅是其治療的一部分，藥物臨床試驗可以在適當基礎治療的情況下進行，但應當儘量控制基礎治療對試驗藥物有效性和安全性評價的影響，避免使用與試驗藥物相似作用機制的藥物。基礎治療的使用不當可能導致偏倚。為避免偏倚，對所有受試者應保證試驗用藥前、用藥期間以及用藥後的訪視期間所有基礎治療（包括藥物治療和康復措施）的標準化，並做到組間的一致性和可比性。同時，在多中心臨床試驗中還應注意各試驗中心基礎治療和措施的一致性。此外，可適當進行健康教育，對生活方式給予基本建議。
4.1.8 隨訪
在隨機化治療期過後，應對參與者進行前瞻性評估，以評估試驗藥物的療效和安全性。理想情況下，所有參與者應持續完成隨訪保證臨床試驗的質量。CSVD為動態變化的衰老相關疾病，建議在具備可行性的前提下，應設定較頻繁的早期隨訪及較長的總隨訪週期，進而觀察短期和長期的預後和藥物療效。根據效應機制設計試驗的持續時間：預防CSVD復發進展的臨床試驗可能比CSVD改善認知或步態等臨床功能的臨床試驗需要更長的隨訪時間。對於改善認知/運動等臨床功能的臨床試驗，需要觀察測量主動干預停止後的持續療效。
4.1.9 監測
臨床試驗的參與者應定期進行監測，記錄結局指標、不良事件，並及時上報。
4.1.10 研究結局/終點事件
研究結局是指在某一測量時間點上的殘疾、生存質量現狀或者與基線比較臨床、影像負荷變化。終點事件一般是指有明確時間點的事件發生或復發，如預防CSVD發生心腦血管事件，或者發生出血和死亡等安全性事件。
所有主要和次要結局/終點事件，治療組和對照組（陽性對照組或安慰劑組）治療方案和治療時間都應該與試驗目標一致。在試驗方案設計及樣本量計算時，應確保有足夠檢測效能來保證主要結局治療之間存在差異。
有效性終點指標必須是明確的、可評估的、一致性高、客觀的和公認的。改善血流、神經保護治療及其他機制治療（如免疫、抗炎等）臨床試驗的主要目的是促進神經功能恢復，並改善受試者日常生活能力和整體結局。根據不同治療目的，可建立相應的指標。部分指標以量表的形式表達，應用的量表需慎重選擇並經過驗證。臨床試驗前，對量表要進行一致性評價，量表的使用需要進行培訓。
（1）主要結局
CSVD治療的臨床試驗中可能有以下幾個主要療效結局：急性CSVD相關臨床試驗建議可使用卒中復發或功能預後等作為主要療效結局。
慢性CSVD相關臨床試驗建議可使用以下主要療效結局
：
①認知功能變化隨機分組時和治療結束時應評估受試者認知功能
。認知功能可透過多種認知量表進行評價，常用的認知量表包括：數字廣度測驗、Stroop色詞測試、連線測試、VFT、BNT、Rey-Osterrieth複雜圖形測驗、聽覺詞語學習測驗（auditory verbal learning test，AVLT）等。
②腦小血管MRI影像學特徵較基線的變化
。CSVD的MRI標誌性改變有新發的皮層下梗死、腔隙、腦白質高訊號、擴大的血管周圍間隙、腦微出血、腦萎縮等。因此影像學特徵，如腦白質病變總體積與區域性腦白質高訊號病灶、新發腦梗死、血管周圍間隙評分、腦微出血數量等較基線的變化可作為研究終點。
根據不同治療目的，也可選擇其他結局作為主要結局。
（2）次要結局
①步態及平衡功能變化隨機分組時和治療結束時應評估受試者步態及平衡功能
。評價方式包括：BBS、SPPB、SARA、Tinetti POMA量表及步態儀測量等。
②焦慮與抑鬱隨機分組時和治療結束時應記錄患者的抑鬱和焦慮水平
。焦慮和抑鬱常用的量表包括：HAMD、HDMD、患者健康問卷（patient health questionnaire，PHQ）9、PHQ-4、貝克抑鬱量表（Beck depression rating score，BDI）和醫院焦慮抑鬱量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）等。為評估焦慮，除HADS之外，還可以使用狀態-特質焦慮量表（state-trait anxiety inventory，STAI）和廣義焦慮症問卷（generalized anxiety disorder 7，GAD-7）。
（3）探索性結局
①獲得可能具有臨床意義並與主要或次要終點相關的探索性結果，包括二便功能變化、生物標誌物等。
②與主要和次要結局指標的結果相結合，探索性結局（如二便功能變化、生物標誌物）可為預防性治療的有效性提供有價值的見解。
③由於部分特殊型別的CSVD表現出遺傳傾向，因此對於CSVD應考慮評估生物標誌物，包括DNA多型性或結構變化、RNA表達譜、藥物基因組學相應模式、神經影像學和神經生理學相應變化等。
（4）藥物經濟學終點事件
①CSVD預防性治療的經濟價值評估應包括直接成本（醫療價格）和間接成本（學習或工作時間損失）。
②CSVD對個人和社會造成的經濟負擔可以透過有效的預防性治療減輕，對成本效益的嚴格證明可以鼓勵制定和實施優先CSVD的衛生政策。可以使用日記或帶有時間戳的電子資料來計算醫療的直接費用（即購買價格）。間接成本［即由於曠工和（或）在工作、學校、家庭和社交活動中的表現受損］可以使用自我報告日記、基於經驗的抽樣、僱主和學校工作記錄進行估算。
（5）不良事件
對臨床試驗中發現的不良事件應當全面收集資訊，並分析其與治療劑量、用藥持續時間、緩解時間、年齡和其他相關因素的關係。還應當根據患者相關特徵、基線時的一般資料（如年齡、性別、肝腎功能）和疾病的嚴重程度，以及合併用藥對不良事件和不良反應進行詳細分析，確定試驗期間報告的任何不良事件是否與治療有關。CSVD的治療藥物必須足夠安全，在以下重要安全性問題方面應有充分評估，包括死亡、出血、腦水腫及腦疝，以及其他不良事件。
死亡應根據病因分類統計。出血是安全性終點的重要方面，顱內出血和其他嚴重的出血併發症可導致死亡率升高。評估應包括所有型別的出血，詳細分析每例出血的嚴重程度、出血部位等。儘可能採用合適的量表進行相應的評價，如國際使用鏈激酶和t-PA治療動脈閉塞應用研究出血定義（Global Utilization Of Streptokinase And Tpa For Occluded Arteries definition for bleeding，GUSTO）出血分級標準等。顱內出血又分為出血轉化出血性梗死（hemorrhagic infarction，HI）1型和2型、腦實質血腫（parenchymal hematoma，PH）1型和2型，也可分為症狀性和無症狀性顱內出血。溶栓後症狀性顱內出血應明確採用的定義，如美國國立神經疾病與卒中研究院（National Institute of Neurological Disease and Stroke，NINDS）標準、阿替普酶急性缺血性卒中溶栓安全應用的監測性研究（Safe Implementation of Thrombolysisin Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）標準、歐洲急性卒中合作研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）-II標準等。
需要特別關注神經系統不良事件的發生或惡化，如腦血管事件、錐體外系症狀、步態障礙、驚厥發作等。還需要關注幻覺、譫妄等症狀的發生，抑鬱、焦慮等情感障礙，激越和攻擊性行為等精神症狀。
其他需要關注的不良事件包括：癲癇發作、心臟傳導障礙、心律失常、對凝血和纖維蛋白溶解的影響、低血壓/高血壓、體溫過高、高血糖、重度感染、深靜脈血栓形成、肺栓塞和靜脈血栓栓塞、嘔吐、焦慮、幻覺、興奮和肝腎功能損害等。
此外，試驗藥物撤藥階段的影響也應進行系統監測。
收集安全性和耐受性資料的標準方法包括自發報告記錄，不限成員名額的問題和直接提問。主動和安慰劑治療的結果應分別報告。不良事件的詳細報告應遵循當地機構審查委員會、監管機構和臨床實踐指南，對於嚴重不良事件，應在24h內上報及採取相應的處理。
4.2 試驗設計分期
4.2.1 早期臨床試驗
早期臨床試驗包括人體耐受性試驗、藥代動力學和藥代動力學/藥效學研究等，以進行初步的人體安全耐受性、藥代動力學和藥效學評價，為後續研究制訂給藥方案提供依據。研究的劑量範圍應涵蓋後續試驗的給藥方案，多次給藥耐受性試驗中給藥的時間應足夠長，以使藥物及其活性代謝物血藥濃度達穩態。
應進行充分的人體藥代動力學研究，說明藥物在體內吸收、分佈、代謝、排洩過程及主要活性代謝產物特徵，並在條件允許的情況下，鼓勵進行藥物在腦組織內分佈的研究。由於該類藥物主要用於老年人群，應考慮進行老年人的藥代動力學研究，並探索影響人體藥代動力學特徵的內外在因素。應開展充分的藥物相互作用研究，包括試驗藥物關鍵代謝酶或轉運體相關藥物，以及與相應適應證人群常用藥物（如降血壓、降血糖、降血脂、抗血小板藥物）之間的相互作用研究。
4.2.2 探索性試驗
探索性試驗用以進行適用人群、給藥途徑、劑量範圍、治療的持續時間、潛在研究終點等的探索，並進行藥代動力學、藥物相互作用及安全性觀察。對於CSVD治療的探索性試驗，應採用隨機、雙盲、對照的設計，可以根據藥物的作用特點、目標適應證人群和治療目標等對設計型別、對照藥、療效指標進行進一步的選擇。因需要進行不同給藥方案的探索，故應設定試驗藥不同給藥方案的同期對照。
在探索性試驗階段的研究中，應儘可能選擇一個靈敏而可靠的終點指標，以便透過儘可能少的受試者獲得最大的機會發現藥物的生物學效應。一般包括影像學和功能學指標，其中影像學主要針對CSVD影像標誌物的變化。在使用影像學終點時，應採取標準操作規範，保證以同樣的掃描引數完成影像，應進行校正和組間校準。儘量採用中心化判讀。功能結局為CSVD相關功能障礙程度，急性起病CSVD患者主要關注殘疾水平而非死亡結局，慢性起病CSVD患者進行認知、情緒、二便、步態及生活能力等方面的評估。鼓勵建立相應的疾病模型、透過模擬和模擬手段提高早期階段的探索效率。
4.2.3 確證性試驗
確證性試驗是為了進一步驗證前期臨床試驗所積累的原始資料，為新藥獲得上市許可提供足夠的臨床證據。確證性試驗應在新藥獲得一定的臨床藥理學、藥效學和劑量探索資料，並對目標人群有初步有效性和安全性提示，經評價足以支援進入相應研究後才確定實施。
確證性試驗設計一般為隨機、雙盲、安慰劑或陽性對照的優效性/非劣效性試驗。試驗藥的治療時間根據疾病特點、藥物作用機制、藥物藥代動力學特點和前期探索資料綜合分析判斷確定。測量方法和時點是確證性試驗設計的關鍵問題。研究終點以影像學標誌物、CSVD相關功能障礙進展為最常用的測量內容。CSVD相關的急性卒中通常在發病後3個月、6個月和12個月進行隨訪；而CSVD的一/二級預防研究隨訪時間較長，一般長於1年。應根據藥物機制、特定研究目的選擇最合適的終點指標。必須確保早期（非藥物）標準療法和康復措施標準化，並且在兩個治療組中的所有患者中均衡，從而避免產生偏倚。在臨床研究中，合理規範合併用藥，必須記錄最近一次評估時間點之前使用的，可能對治療結局產生影響的所有特定的藥物。
4.3 統計分析注意事項
統計分析必須遵守相關臨床試驗資料管理和統計分析的一般原則和規範，並嚴格按照臨床試驗方案中描述的統計分析計劃執行。對於CSVD的臨床試驗應關注以下幾點：
（1）樣本量計算
重視樣本量的計算，根據研究目的、研究型別、資料類別合理選擇樣本量估算方法，可根據文獻及既往探索性研究結果計算樣本量。
為了正確計算樣本量，研究人員至少需要採取以下4個步驟
：
①基於有充分根據的假設和薈萃分析，估算總體標準差或總體率。
②確定假設統計誤差（α）：α越小所需樣本量越大，一般為α=0。05。
③確定可接受的檢驗效能（1-β）：β越小檢驗效能越大，一般設定為β=0。1或0。2。
④確定擬檢出的最小效應量（δ）：根據既往研究或預試驗確定，明確有臨床意義的值或差值。計算樣本量時需要考慮失訪、丟失等情況，根據失訪率適當擴大樣本量；如果試驗的目的是確定非劣性或等效性，則所需的樣本量可能會更大。需提前明確變數缺失時的插補規則。
（2）終點事件與統計方法的選擇
對主要結局評價指標，按確定的有效性判斷界值，將患者隨訪前後或治療後的計分轉化成二分類資料，按二分類資料進行統計分析，計算組間率差、RR或OR及其相應的95%CI，以評價藥物的有效性。將主要療效指標的分值作為連續性資料進行t檢驗或秩和檢驗，雖然在大樣本情況下有統計學意義，但據此結果很難做出有臨床意義的判斷。
CSVD患者的結局評價往往藉助多維度量表指標來進行，如使用Fazekas評分評價腦白質高訊號負荷、MoCA、Stroop色詞測驗等量表評價認知功能，TinettiPOMA量表等半定量步態量表評估步態、HAMA量表評估情感障礙等。因此在設計臨床試驗時需結合研究條件合理選擇自評或他評量表，在以量表評分為終點指標時，在報告結局時嚴格評價所選量表的信度、效度，評價其分析方法，如評估天花板效應及地板效應。如評估效度時使用組內相關係數或Kappa值評估重測一致性，用Pearson相關係數評價評估者一致性。
對於探索性終點，如腦網路可採用資料驅動分析等多種方法；其他探索性終點則需要根據試驗獲得的變數選擇合理的資料分析方法。如單變數分析採用t檢驗、單因素方差分析評價定量資料，分類資料採用卡方檢驗或卡方趨勢檢驗分析；多變數分析使用線性迴歸或logistic迴歸等。
（3）亞組分析
在終點指標分析未能證明療效或存在相關的情況下，若根據病情程度或研究方向等重新分層分析或亞組分析，可能會有重要臨床與統計學意義的結果。但是關於疾病嚴重程度、年齡組等亞組探索性分析結果僅能作為後續進一步臨床試驗設計的參考依據。亞組分析應在研究設計之前就確定。
（4）協變數分析
可考慮選擇部分基線指標，如病情嚴重程度、年齡作為協變數進行分析。
（5）可採用的資料分析方法
①意向性分析
：所有經隨機化分組的受試者均應作為該組成員進行統計分析。統計分析時將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料，用最接近的一次觀察資料結轉到試驗最終結果，對療效進行意向性分析。
②符合方案資料分析
：所有符合試驗方案、依從性好（服用試驗用藥數量在80%-120%）、試驗期間未服禁止用藥、完成病例報告表規定填寫內容的病例，對其療效進行統計分析。
③安全性資料分析
：所有隨機化後接受試驗藥物並至少有一次安全性評估的病例，對不良事件和不良反應發生情況，生命體徵及實驗室指標的正常、異常變化進行分析。
4.4 說明
本專家共識由國家神經系統疾病臨床醫學研究中心聯合中國卒中學會腦小血管病分會相關專家共同討論制定，旨在為治療CSVD的化學藥物和治療用生物製品臨床試驗的設計、實施和評價提供方法學指導，以期透過規範的臨床試驗評價藥物的有效性和安全性，為臨床治療的選擇提供證據支援。
（1）本專家共識適用於針對CSVD患者開展的各階段藥物治療臨床試驗研究。CSVD的診斷參見本文“4。1。1診斷”部分；治療藥物是按照《藥品管理法》《藥品註冊管理辦法》等藥品管理相關法規進行研發和註冊申報的相關產品。對於大血管病，其解剖定位、病理生理學概念與CSVD有所區別，治療方式及預後均有不同，對此應有考慮。本專家共識也可作為遺傳性CSVD藥物治療臨床試驗的參考。
（2）本專家共識適用於CSVD相關的化學藥品和治療用生物製品的藥物研發，僅作為推薦性建議。在應用本專家共識時，對本專家共識的理解首先要基於臨床試驗的一般要求，還應同時參考GCP、國際人用藥品註冊技術協調會和其他國內外已釋出的相關技術指導原則。本專家共識屬於建議性的，不作為新藥上市註冊的強制性要求。
（3）本專家共識不能代替研究者根據具體藥物的特點進行有針對性、體現藥物作用特點的臨床試驗設計。研究者應根據所研究藥物的理化特點、作用機制和臨床定位，在臨床前研究結果的基礎上，結合學科進展及其臨床實際，並遵照GCP的要求，以科學的精神、嚴謹的態度，合理設計臨床試驗方案。
（4）鑑於CSVD及其治療藥物的研究進展更新迅速，並且隨著醫學科學和醫療實踐的發展，疾病診斷、治療的手段不斷改進，藥物臨床試驗的設計評價方法也會隨之更新。因此，本專家共識僅代表當前建議。如果隨著醫學科學的發展出現了更加科學合理和公認的方法，臨床試驗中也可以採用，但需要提供相關依據。本專家共識也將基於科學研究進展不斷完善與更新。
5
總結
CSVD治療藥物的臨床試驗對突破CSVD缺乏特異性治療的現狀有重要價值。本《腦小血管病治療藥物臨床試驗設計規範專家共識》在起草撰寫過程中，基本遵循了廣泛求證、廣泛參與以及廣泛徵求意見的原則。但由於多種原因，本專家共識可能仍存在不完善之處，希望透過方方面面的反饋意見不斷完善，以使本共識在各個階段均有其適用性。
整理來源：中國卒中雜誌 2021年3月第16卷第3期
作者：中國卒中學會腦小血管病分會（陳瑋琪、潘岳松 陳霞 柏峰 曹勇軍 範玉華 胡波 劉軍 毛玲 倪俊 曲輝 孫莉 孫中武 王麗華 吳波 吳丹紅 謝春明 許予明 徐運 趙性泉 周國鈺 朱以誠 王春雪 David Wang 陸正齊 王伊龍 王擁軍）
