抗血管生成藥物——基礎盤點
作者：張瀟瀟
血管生成是已有血管形成新血管的過程。成年人是不會無緣無故長出新的血管，除非月經、妊娠、傷口癒合，或者出現病理情況，如惡性腫瘤。
有研究表明，當腫瘤處於缺氧環境時，就會釋放誘導因子刺激血管生成，透過新生血管提供氧氣和營養物質，以供腫瘤增殖或轉移。
如果能夠搞清楚腫瘤誘導血管生成的過程並將其切斷，也就等於抑制了腫瘤的生長，抗血管生成藥物應運而生。
目前的抗血管生成藥物可為小分子多靶點血管生成抑制劑、大分子單靶點血管生成抑制劑和內源性泛靶點血管生成抑制劑三類。其中無論是單靶點還是多靶點抑制劑，都繞不開抗血管生成藥物中最重要的訊號通路——VEGF及VEGFR通路。
VEGF，即血管內皮生長因子
（vascular endothelial growth factor）
，能夠控制內皮細胞的增殖和生存。VEGFR
（VEGF receptor）
是VEGF的受體，是一類位於內皮細胞表面的酪氨酸激酶跨膜糖蛋白。
在正常血管內皮細胞中，VEGF和VEGFR表達較低，而在腫瘤血管內皮細胞中高度表達，因此將其作為靶點，透過抑制VEGF通路而抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤的發展。除此之外，FGF
（成纖維細胞生長因子）
和 FGF受體、PDGF
（血小板衍生生長因子）
和PDGF受體、ANG
（血管生成素）
和TIE2受體通路，也參與了惡性腫瘤的血管生成，同樣可以作為抗血管生成藥物的靶點。
不過，雖然同樣是針對靶點起作用，抗血管生成藥與常說的腫瘤靶向治療不同，不需要檢測驅動基因陽性，也不依靠基因檢測來作為用藥依據。
小分子多靶點血管生成抑制劑
01
索拉非尼（Sorafenib）
索拉非尼是第一個多靶點激酶抑制劑，國內已獲批上市，用於治療肝癌、腎癌、分化型甲狀腺癌。索拉非尼能同時抑制多種存在於細胞內和細胞表面的激酶，包括RAF激酶、VEGF-2、VEGF-3、PDGFR-β、KIT和FLT-3。
索拉非尼既可以透過KIT和FLT-3抑制RAF/MEK/ERK訊號傳導通路直接抑制腫瘤生長，又可透過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤生長，具有雙重抗腫瘤效應。
02
舒尼替尼（Sunitinib）
FDA批准用於治療胃腸道間質瘤、轉移性腎細胞癌和晚期胰腺神經內分泌腫瘤。抑制VEGFR、PDGFR、FLT3、KIT、RET等多種酪氨酸激酶。國內已批准進口。
03
培唑帕尼（Pazopanib）
國內批准用於晚期腎細胞癌患者的一線治療和曾接受細胞因子治療的晚期腎細胞癌患者的治療，是第一個用於非胃腸間質瘤和非脂肪細胞軟組織肉瘤的口服藥。透過抑制VEGFR1、VEGFR2 和 VEGFR3、PDGFRα/β、FGFR1/3、c-Kit、c-Fms通路受體的配體誘導的自身磷酸化，抑制腫瘤血管生成訊號通路傳導。
04
凡德他尼（Vandetanib）
是一種苯胺喹唑啉化合物類多靶點激酶抑制劑， FDA批准用於濾泡型、髓質型、未分化型和區域性復發、轉移乳突型甲狀腺癌，也是首個治療甲狀腺髓樣癌的藥物。凡德他尼能有效抑制EGFR、VEGFR、RET和BRK靶點。
05
卡博替尼（Cabozantinib）
FDA批准卡博替尼用於治療轉移性甲狀腺髓樣癌、晚期腎細胞癌、經索拉菲尼治療後疾病進展的肝細胞癌的二線治療。卡博替尼強效抑制VEGFR和c-MET，對RET、c-Kit、TIE-2、FLT-3、GAS6靶點也有作用。
06
瑞戈非尼（Regorafenib）
第一個可用於治療轉移性結直腸癌的小分子多激酶抑制劑，FDA批准用於治療胃腸道間質瘤、二線治療肝細胞癌
（HCC）
，我國已批准上市。瑞戈替尼可抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、TIE-2、c-Kit、RET、Raf-1 、B-Raf、PDGFR、FGFR靶點，能夠直接抑制腫瘤生長和血管生成，並對腫瘤微環境有一定影響作用。
07
阿昔替尼（Axitinib）
FDA批准其用於經其他全身治療無效的晚期腎細胞癌患者，國內已批准進口。阿昔替尼尤其對VEGFR、PDGFRβ和c-Kit有較高的特異性。
08
尼達尼布（Nintedanib）
調控VEGFR1、2、3，FGFR1、2、3和PDGFRα/β三條血管生成通路的三聯血管激酶抑制劑，對RET、FLT3和SRC家族也有作用。尼達尼布為首個特發性肺纖維化突破性治療藥物，可顯著減少肺功能年下降率。歐盟還批准尼達尼布聯合多西他賽用於肺腺癌患者的二線治療。國內已獲批上市。
09
樂伐替尼（Lenvatinib）
FDA批准臨床用於放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的單藥治療、不可切除肝細胞癌患者的一線治療以及與依維莫司聯合治療晚期腎細胞癌。透過抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1-3、KIT、PDGFRα和RET的活性抑制血管生成。
10
阿帕替尼（Apatinib）
是我國研發的口服小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑，用於胃癌三線及三線以上治療，是首個被證實可用於晚期胃癌標準化療失敗後的安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，目前在研究其在肺癌、乳腺癌、肝癌的臨床藥效。
11
安羅替尼（Anlotinib）
是我國研發的抗血管生成抑制劑，強效抑制VEGFR2/3、FGFR1-4、PDGFRα/β、c-Kit和Ret等多個靶點。現獲批用於軟組織肉瘤和小細胞肺癌的治療，另有多種實體瘤的臨床試驗正在進行中。
12
呋喹替尼（Fruquintinib）
我國研發的高選擇性VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3抑制劑，對其他激酶幾乎沒有活性。抑制血管與淋巴管的增生的作用顯著，獲批用於轉移性結直腸癌的治療。
13
厄達替尼（Erdafitinib）
全球首款FGFR抑制劑，對FGFR家族具有靶向作用，用於治療FGFR基因突變的膀胱癌及進展或轉移性尿路上皮癌。
分子單靶點血管生成抑制劑
01
貝伐珠單抗（Bevacizumab）
貝伐珠單抗是一種抗血管內皮生長因子單克隆抗體，特異性結合VEGF-A，阻斷血管生成細胞通路。是全球首個獲批的抗腫瘤血管生成靶向藥物，也是首個重組的人源化抗VEGF單克隆抗體。
已獲批適應證：
貝伐珠單抗聯合以氟嘧啶為基礎的化療適用於轉移性結直腸癌患者的治療。
貝伐珠單抗聯合以鉑類為基礎的化療用於不可切除的晚期、轉移性或複發性非鱗狀細胞非小細胞肺癌患者的一線治療。
貝伐珠單抗聯合阿替利珠單抗治療既往未接受過全身系統性治療的不可切除肝細胞癌患者。
用於成人複發性膠質母細胞瘤患者的治療。
02
雷莫蘆單抗（Ramuciruma）
雷莫蘆單抗是完全人源化 IgG1單克隆抗體，選擇性地與VEGFR2的胞外區域結合，阻止VEGFR2的磷酸化，是全球唯一已經上市的VEGFR2單克隆抗體。
FDA已批准雷莫蘆單抗治療胃癌、非小細胞肺癌、結直腸癌、甲胎蛋白≥400 ng/ml的肝癌二線治療以及雷莫蘆單抗與厄洛替尼聯合用於EGFR19del/L858R突變的轉移性非小細胞肺癌一線治療。
03
阿柏西普（Aflibercept）
比較特殊，屬於融合蛋白，能與VEGF-A、VEGF-B和PLGF緊密結合，使之不能與原受體結合，降低血管生成活性。FDA批准其用於轉移性結直腸癌的治療。
內源性泛靶點血管生成抑制劑
01
恩度（Endostar）
恩度是內源性血管生成抑制因子內皮抑素ES的改良蛋白。內皮抑素是從內皮細胞瘤中分離得到的，經過蛋白改良修飾，開發出重組人血管內皮抑制素注射液，即恩度，屬於泛靶點血管內皮細胞抑制劑。我國批准恩度與長春瑞濱/順鉑聯用治療晚期非小細胞肺癌。不過，內源性泛靶點血管生成抑制劑這類藥物的研究還處於探索階段。
總結
不過，抗血管生成藥物的作用機制決定了它們在發揮治療作用、抑制腫瘤血管生成的同時，也可能會損傷正常血管。其常見的不良反應有高血壓、蛋白尿、出血等。
抗血管生成藥物已經在多種實體瘤中展開應用，並取得了顯著的療效，如貝伐珠單抗、恩度和安羅替尼在晚期非小細胞肺癌治療中已佔據一席之地。
此外，抗血管生成藥物的聯合使用
（如與化療、TKI、免疫治療等聯合）
及跨癌種使用等研究也取得了一定進展，之後的文章會帶大家繼續深入盤點抗血管生成藥物，敬請期待！
