CHESS月評（20年2月·第三十一期）
各位專家同道好，本期CHESS月評（第三十一期）將分享上月PubMed發表的門靜脈高壓診療領域5篇文獻（診斷監測3篇、多學科治療2篇）。
本期CHESS特邀月評專家：中山大學附屬第三醫院消化科吳斌教授、山東省立醫院東院消化科張春清教授、中山大學附屬第三醫院消化科王省博士、山東省立醫院東院消化科張明豔博士。
1. Emricasan在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）肝硬化合並嚴重門靜脈高壓中的隨機安慰劑對照試驗
Garcia-Tsao G， Bosch J， Kayali Z， et al。 Randomized Placebo-Controlled Trial of Emricasan in Non-alcoholic Steatohepatitis （NASH） Cirrhosis with Severe Portal Hypertension。 J Hepatol。 2020
口服泛半胱天冬酶抑制劑emricasan可降低肝硬化模型動物和肝硬化患者（HVPG≥12 mmHg）的門靜脈壓力。近日，Garcia-Tsao G等人透過隨機、安慰劑對照、雙盲研究進一步驗證了以上結果，相關內容發表在Journal of Hepatology雜誌上。
該多中心研究共納入263例非酒精性脂肪性肝炎（NASH）肝硬化且基線HVPG≥12 mmHg的患者。將患者隨機按1：1：1：1分配至emricasan 5 mg給藥組（n=65）、25 mg給藥組（n=65）、50 mg給藥組（n=66）或安慰劑組（n=67）；每天兩次，至多48周。主要觀察終點為第24周時HVPG的變化（ΔHVPG），次要終點為生物標誌物（氨基轉移酶、半胱天冬酶、細胞角蛋白）的變化和肝相關事件的發展。
結果發現，經基線HVPG、代償狀態和非選擇性β受體阻滯劑使用調整後，各劑量emricasan組的ΔHVPG與安慰劑組相比均無明顯差異（分別為-0。21，-0。45，-0。58 mmHg）。代償的受試者［n=201（76%）］HVPG下降趨勢較大（全部emricasan組vs。安慰劑組，P=0。06），基線HVPG較高的受試者下降幅度更大（P=0。018）。基線HVPG與治療效果間有顯著的相互作用［連續變數，P=0。024；二分法16 mmHg時（中位數），P=0。013］。emricasan治療組患者的生物標誌物在第24周時下降明顯，但在第48周時恢復到基線水平。新出現或惡化的代償事件、MELD和Child-Pugh評分的進展以及治療引起的不良事件在各治療組之間相似。
因此，儘管生物標誌物的減少表明有相關靶點的參與，但emricasan與NASH肝硬化合並嚴重門靜脈高壓患者的HVPG改善或臨床結局無關。基線HVPG較高的代償受試者有部分治療效果，emricasan治療看起來安全且耐受良好。
簡評丨祁小龍
蘭州大學第一醫院門靜脈高壓研究所（中心）
上期月評為大家解讀了一篇Gastroenterology發表的來自美國36家中心採用belapectin治療NASH肝硬化門靜脈高壓的2b期研究。本期，我們接著來看一篇發表在Journal of Hepatology的隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床研究，同樣是未達主要終點的陰性結果，讓我們學習下這篇研究的亮點：
近期亞太地區肝病負擔報告顯示，2016年中國流行性NAFLD總病例估計為2。43億，其中NASH為3261萬例。由此可見，NASH進展所致的肝硬化門靜脈高壓形勢不容樂觀。emricasan是一種口服的泛半胱天冬酶抑制劑。在前期NASH動物模型中，已證明其可減少過度的凋亡、炎症和纖維化。在肝硬化動物模型中，emricasan也可降低門靜脈壓力、改善生存。此外，前期一項納入22例代償期肝硬化（主要由NASH引起）的開放標籤研究中，emricasan（每天兩次、口服25 mg）可降低基線HVPG≥12 mmHg肝硬化患者的平均HVPG為3。7 mmHg。
基於上述結果，研究者聯合來自美國、西班牙、法國、德國、瑞士的59家中心聯合發起了本研究，納入NASH肝硬化且基線HVPG≥12 mmHg的患者，按照1：1：1：1隨機分至emricasan三個濃度（5 mg、25 mg或50 mg）及安慰劑對照組，每天emricasan口服兩次、連續24周，隨後再次測定HVPG。主要終點為比較用藥組和安慰劑組之間HVPG的變化。結果顯示，emricasan並不能顯著降低HVPG和肝硬化失代償的發生。不過，對於基線HVPG≥16 mmHg的代償期NASH肝硬化患者，emricasan有一定效果，但機制尚不清楚。本研究亮點可從以下方面闡述：
①研究終點——肝靜脈壓力梯度（HVPG）：不論是此前AASLD和FDA聯合發表的關於NASH藥物研發的推薦意見，還是近日我國藥監局釋出的關於《非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗技術指導原則》，均將HVPG列為臨床結局評價的替代指標，並認為HVPG經過驗證且客觀、量化。本研究採用emricasan治療前後HVPG的變化作為主要終點，不僅縮短了整個研究週期，也提供了更多亞組量化分析的可能。如結果所示，對於基線HVPG≥16 mmHg的亞組，治療效果較好。
②逐步推進：為了證實emricasan對NASH肝硬化合並嚴重門靜脈高壓療效的普適性，研究團隊不僅前期做了動物實驗、小樣本的開放標籤臨床研究，還在此基礎上聯合美國、西班牙、法國、德國、瑞士的59家中心共同開展了此項3期研究。
③資料質控：本研究合作的59家醫院幾乎覆蓋了歐美常規HVPG檢測的中心，能將這些醫院拉在統一平臺進行研究，足見研究者已有一個相對成熟的HVPG中心網路及質控體系。各醫院在開始入組前須提交HVPG標準化測壓記錄以供研究負責人中心質控。此外，本研究還設有獨立的資料監查委員會、獨立的肝臟判定委員會來進行全程質控。
④在失敗中成長：本研究藥物emricasan先後歷經動物實驗和小樣本開放臨床研究，可謂一路“綠燈”。因此，在設計本項3期試驗時，研究者用心設定了三個濃度組（5 mg， 25 mg， 50 mg），致力於在拿到陽性結果的同時，一併探索出最佳藥物濃度。然而，三個濃度組療效均未優於安慰劑組，不得不宣告試驗失敗。因此，研究者再次發出提醒：絕不可忽視NASH肝硬化藥物試驗中的安慰劑效應。
2. 自發性門體分流的總面積是肝硬化發生肝性腦病和死亡率的獨立預測因素
Praktiknjo M， Simón-Talero M， Römer J， et al。 Total area of spontaneous portosystemic shunts independently predicts hepatic encephalopathy and mortality in liver cirrhosis。 J Hepatol。 2020
肝硬化患者常發生自發性門體分流（SPSS）。新近的研究資料表明，患者出現單發較大的SPSS與併發症發生有關，特別是顯性肝性腦病（oHE），但>1個的SPSS在肝硬化患者中較常見。近日，Praktiknjo M等人的研究評估了SPSS總橫截面面積（TSA）對肝硬化患者預後的影響。相關內容發表在Journal of Hepatology雜誌上。
該項回顧性多中心國際研究共納入908名研究物件，其中301名患者（169名男性）被納入訓練佇列，607名患者納入獨立多中心驗證佇列。對這些肝硬化SPSS患者行計算機斷層掃描成像（CT）檢查，測量每位患者的SPSS半徑計算TSA，並記錄臨床和實驗室資料。主要觀察終點是1年生存率，次要觀察終點是急性失代償（oHE、靜脈曲張破裂出血、腹水）。
結果發現，共30%患者出現>1個SPSS。將TSA臨界值定為83 mm2，患者被按小或大TSA（S-/L-TSA）進行分類。L-TSA患者表現出較高的MELD（11 vs。 14）和更常見的oHE史（12% vs。 21%，P<0。05）。隨訪期間，L-TSA患者的oHE發作更多（33% vs。 47%，P<0。05），並且一年生存率低於S-TSA組（84% vs。 69%，P<0。001）。多變數分析表明L-TSA（HR 1。66，1。02～2。70，P<0。05）是患者死亡率的獨立預測因子。607名患者的獨立多中心驗證佇列證實，與S-TSA相比，L-TSA患者的1年生存率較低（77% vs。 64%，P<0。001），oHE發生率更高（35% vs。 49%，P<0。001）。
此項研究表明，當TSA>83 mm2時會增加肝硬化患者oHE的發生風險和死亡率。該結果可能會影響TSA/SPSS用於臨床中風險分層和管理決策的使用。
簡評 | 吳斌
中山大學附屬第三醫院消化科
自發性門體分流（SPSS）是一種常見的肝硬化門靜脈高壓繼發改變，可發生於60%的肝硬化患者，主要來源於門靜脈系統與體迴圈系統之間既往存在的血管通路擴張及新的血管通路形成。常見的門體分流型別包括附臍靜脈、食管旁靜脈及胃左靜脈重新開放、胃-腎分流、脾-腎分流、腸-腔分流等，可進一步加重門靜脈高壓並減少肝臟血流灌注。另外，SPSS常併發胃底大彎側靜脈曲張及孤立靜脈曲張，明顯增加食管胃靜脈曲張出血的發生率和死亡率。近年來，SPSS在肝硬化患者風險分層及預後方面的作用正引起越來越多關注。
本文提出以總SPSS橫截面積（TSA）作為一種新指標來評價其在肝硬化預後方面的作用，研究發現以83 mm2作為界值，較大的TSA（L-TSA）顯著增加肝性腦病及死亡風險。另外本研究亦與作者的既往相關研究進行了對比，發現TSA的分類方法在預測肝硬化預後方面優於作者之前提出的計算SPSS管徑的方法，TSA可獨立於MELD分級來預測肝硬化患者的1年生存率。
本文亮點在於在前期工作基礎上提出新方法，包括了較大樣本量的推導佇列和多中心大樣本的驗證佇列，具有較好的內部真實性和外推性。然而，研究發現L-TSA可作為肝性腦病及1年生存率的獨立危險因素，但預測價值尚不理想，未來整合TSA與MELD分級的預後模型值得期待；另外，測量TSA需要肝病影像專家進行精細掃描及測量，相對傳統CT閱片花費更大，耗時更多，可能限制其廣泛應用。TSA在前瞻性研究佇列中評估長期預後的應用價值及在肝硬化病情進展中的作用尚需要更多探討。
3. 基於肝硬化分期和HVPG的預後預測新演算法可最佳化靜脈曲張出血後的風險分層
La Mura V， Garcia-Guix M， Berzigotti A， et al。 A new prognostic algorithm based on stage of cirrhosis and HVPG to improve risk-stratification after variceal bleeding。 Hepatology。 2020
肝硬化患者在普萘洛爾/納多洛爾治療期間，如果HVPG降低≥20%或≤12 mmHg（“應答者”），則表明預後良好，但這一過程需要進行兩次HVPG測量。近日，La Mura V等人採用臨床資料和HVPG，簡化了靜脈曲張破裂出血後的危險分層。相關內容發表在Hepatology雜誌上。
該研究共納入193名肝硬化患者（62%患有腹水和/或肝性腦病，HE），患者在出血7天之內接受普萘洛爾/納多洛爾聯合內鏡下結紮術，治療前和治療1～3個月後行HVPG測定。主要觀察終點為4年再出血和再出血/無移植生存期。另231名患者作為驗證佇列。
結果顯示，在隨訪期間有45例患者出現靜脈曲張破裂出血，61例死亡。HVPG應答者（n=71）比非應答者（n=122）再出血風險更低（10% vs 34%，P=0。001），存活率更高（61% vs 39%，P=0。001）。有HE的患者（n=120）生存率低於沒有HE的患者（40% vs 63%，P=0。005）。
在腹水/HE患者中，基線HVPG≤16 mmHg（n=16）的患者再出血風險低（13%）。相比之下，在腹水/HE和基線HVPG>16 mmHg的患者中，只有HVPG應答者（n=32）預後良好，比無應答者（n=72）再出血風險更低，存活率更好（7% vs 39%，P=0。018；56% vs 30%，P=0。010）。
根據這些發現，開發了一種新的風險分層演算法，其中HVPG反應僅在腹水和/或HE且基線HVPG>16 mmHg的患者中測量。該演算法將灰色區域（在隨訪中沒有死亡的高危患者）從46%降低到35%，並將HVPG測量需要降低了42%。驗證佇列中證實了以上結果。
因此，將HVPG測量限制在腹水/HE患者，同時僅評估基線HVPG>16 mmHg者的HVPG反應，如此不僅可以改善高危患者的檢測，同時顯著減少所需HVPG測量的次數。
簡評 | 張春清
山東省立醫院東院消化科
預防肝硬化門靜脈高壓靜脈曲張破裂再出血的標準治療方案是非選擇性β受體阻斷劑（NSBBs）聯合內鏡下套扎（EBL），治療前後兩次HVPG變化是目前評估再出血效果的“金標準”。如果治療後HVPG下降較基線≥20%或HVPG絕對值降至≤12 mmHg，該部分患者再出血風險明顯降低，並能減低肝硬化門靜脈高壓其他併發症的發生、改善患者生存。該評估方法具有較高的特異性，但該方案的問題是臨床上有大約48%的HVPG無應答患者不發生再出血，對該部分患者複測HVPG似乎沒有必要。這些現象提示，對所有接受二級預防治療的患者均透過兩次HVPG測定來評估療效的方案應該受到質疑。有必要進一步研究新的評估體系，使有創的HVPG測定適應於更加精準的人群。
本研究是一項針對肝硬化所致靜脈曲張破裂出血二級預防的預後情況進行預測的新方法。該方法將HVPG測量結果和腹水/肝性腦病失代償事件進行整合，以靜脈曲張破裂出血為唯一失代償事件的患者不需要進行HVPG測定直接劃入再出血低風險組，合併有腹水/肝性腦病的患者若基線HVPG值≤16 mmHg也直接劃入再出血低風險組，不需要二次測量HVPG，合併有腹水/肝性腦病的患者若基線HVPG值＞16 mmHg需要二次測量HVPG，若為HVPG有反應型，則劃入再出血低風險組，無反應型為再出血高風險組。研究發現，只有在合併腹水或/和肝性腦病且基線HVPG大於16 mmHg患者中，透過複測HVPG指導治療患者再出血和生存是獲益的。經統計學分析，該方法較傳統的預測方法提高了再出血低風險患者的檢出率，而且減少了近42%的HVPG測量例次。
該預測方法充分考慮了對肝硬化患者病情進展具有重大意義的失代償事件，不再以單一的HVPG反應作為預後依據，改善了預測的準確性且減少了HVPG測量的例次，具有重要的臨床意義，但是有兩點需要注意：第一點是，該研究設計的訓練佇列和驗證佇列並不完全一致，訓練佇列患者接受的治療是NSBBs聯合EBL，驗證佇列患者接受的治療是單純NSBBs。該方法需要臨床進一步的資料驗證。
第二點，也是非常重要的一點是對腹水和肝性腦病的判定。本項研究中有關於腹水和肝性腦病判定的簡單介紹，但是在臨床應用中，需要考慮不同醫師判定的一致性和可操作性的程度。例如患者入院時的CT檢查結果發現肝周有少量的腹水，而患者沒有任何相關的臨床症狀和體徵，甚至經對症治療後消失，和患者有大量的腹水，移動性濁音陽性，對患者而言有不同的臨床意義，值得在臨床應用中進一步探索。
4. 釓貝葡胺增強磁共振成像可以準確預測乙型肝炎肝硬化患者食管靜脈曲張的嚴重程度和門靜脈壓力
Feng Q， Guan S， Zhao JR， et al。 Gadobenate dimeglumine-enhanced magnetic resonance imaging can accurately predict the severity of esophageal varices and portal vein pressure in hepatitis B cirrhosis patients。 J Dig Dis。 2020 Jan 10。
近日，來自我國山東的Feng Q等人探討了釓貝葡胺（Gd-BOPTA）增強磁共振成像（MRI）在乙型肝炎肝硬化患者中預測門靜脈高壓和高危食管靜脈曲張（EVs）的有效性。相關內容發表在Journal of Digestive Diseases雜誌上。
該研究共納入71名患者和30名驗證組患者。透過單因素和多因素分析，檢測高風險EV的風險因素，生成EV的評分公式。進一步探討Gd-BOPTA增強MRI的相對增強比（RE）與門靜脈壓力之間的關係。
結果顯示，血小板計數、門靜脈寬度和RE為高危EVs的獨立預測因子。基於這些引數，得出EV評分模型為：-6。483＋15。612×門靜脈寬度+2。251×RE－0。176×血小板計數。受試者工作特徵曲線（AUROC）下的面積為0。903。在臨界值<-2。74時，陰性預測值（NPV）為94。00%，在臨界值設定為>4。00時，陽性預測值（PPV）高達93。80%。Gd-BOPTA增強MRI可有效預測門靜脈壓力。最後在驗證佇列中確認了準確性。
因此，Gd-BOPTA增強MRI是評價高危EVs和門靜脈高壓的有效方法。以上結果為檢測高危EVs提供了一個精確的無創模型，是經濟高效的EV管理方法，減少了肝硬化患者進行內窺鏡檢查的需要。
簡評丨王省
中山大學附屬第三醫院消化科
失代償期肝硬化常合併高危食管靜脈曲張，高達80%的靜脈曲張出血來源於這類高危出血靜脈曲張，對肝硬化患者進行靜脈曲張出血風險分層並及時發現高危靜脈曲張具有十分重要的臨床意義。
本研究提出以釓貝葡胺作為對比劑的增強MRI下的相對強化率（RE）為基礎，結合門靜脈管徑和血小板計數的一種全新數學模型來預測高危靜脈曲張和肝靜脈壓力梯度。研究結果提示在不同界值下可發現或排除90%以上的高危或低危病例，顯示該模型具有良好的預測效力。以釓貝葡胺作為造影劑的MRI檢查常用於肝硬化患者早期肝癌的篩查及肝硬化結節的追蹤，該模型可在常規肝癌篩查同時評估食管靜脈曲張出血風險，有望簡化臨床診療程式並減輕醫療負擔。
值得注意的是，本研究推導佇列和驗證佇列的樣本量均較小，可能削弱其檢驗效能，因此所建立的模型功效需要外部大樣本佇列中進一步證實；另外，研究僅納入了乙型肝炎肝硬化人群，在酒精肝、非酒精脂肪肝等其他病因肝硬化人群中的作用需要更多研究。上消化道內鏡檢查作為判斷食管胃靜脈曲張的金標準，可在檢查的同時施以必要的治療，仍是食管胃靜脈曲張的首選篩查方法；對於內鏡禁忌等情況，增強MRI可作為有益的補充方案用於預測高危靜脈曲張。
5. 低遊離三碘甲狀腺素與肝硬化門靜脈高壓預後不良有關
Huang X， Jiang S， Fan X， et al。 Low-free triiodothyronine is associated with poor prognosis of portal hypertension in cirrhosis。 Eur J Gastroenterol Hepatol。 2019 Dec 31。
當前，甲狀腺功能在門靜脈高壓發展和預後中的作用尚不清楚。近日，來自我國復旦大學的Huang X研究了無血清三碘甲狀腺原氨酸（fT3）水平與肝硬化門靜脈高壓患者預後之間的關係。相關內容發表在European Journal of Gastroenterology & Hepatology雜誌上。
該研究，納入了2009年1月至2017年12月的385例確診為門靜脈高壓的肝硬化患者，在三級轉診中心對患者進行了計算機斷層掃描血管造影和甲狀腺功能檢查。隨後將患者被分為低fT3組（n=98）和正常fT3組（n=287）。
結果顯示，低fT3組患者的Child-Pugh分級（8。88±0。22 vs。 7。09±0。12，P<0。001）和終末期肝病（MELD）評分（14。75±0。57 vs。10。59±0。23，P<0。001）明顯增加。血紅蛋白水平與fT3（R=0。299，P<0。0001）和fT4（R=0。310，P<0。0001）相關，但白蛋白水平只與fT3有顯著相關（R=0。537，P<0。001）。 Kaplan-Meier分析表明，低fT3組患者的兩年生存率為74。51%，而正常fT3組為94。25%（P<0。0001）。Cox迴歸分析表明，血清fT3水平［危險比：0。478；95%置信區間（CI）0。391～0。758； P=0。002］和凝血酶原時間（危險比：2。247；95%CI：1。316～3。838；P=0。003）是肝硬化患者的獨立預後因素。
因此，低fT3水平與不良預後和肝硬化門靜脈高壓的進展有關。
簡評 | 張明豔
山東省立醫院東院消化科
甲狀腺激素和肝病的關係自20世紀80年代起便得到我國學者的關注。由於嚴重非甲狀腺的系統性疾病，臨床上正常甲狀腺可發生異常甲狀腺功能改變，有的學者將其稱為正常甲狀腺功能病態綜合徵（euthyroid sick syndrome， ESS）。
本項研究透過385例患者評估了甲狀腺功能和肝硬化門靜脈高壓的關係，以及對預後的預測作用。研究主要發現血清遊離T3水平和肝硬化門靜脈高壓程度以及預後密切相關。迴圈中T3約20%由甲狀腺產生，其餘80%主要來自肝臟，由T4的外環脫碘（5‘D-Ⅰ）轉換產生，可能機制是肝硬化時外環脫碘酶活性降低，導致T4向T3轉換減少，從而導致遊離T3減少。該研究佇列病例數較多，且包含了不同程度的肝硬化門靜脈高壓患者，較全面地反映了隨著肝硬化門靜脈高壓的加重，甲狀腺激素的變化，且發現遊離T3的水平降低是肝硬化門靜脈高壓患者預後不良的獨立危險因素之一。
但是研究中主要列出了乙型肝炎肝硬化患者的比例，未列出其他肝硬化的病因，有研究表明，不同型別肝硬化患者血清甲狀腺激素改變可能存在差異。另外，甲狀腺功能異常的相關機制，這些甲狀腺功能異常的患者是否在檢測之後接受了相關的治療，治療的效果以及對預後的影響值得進一步探索。
