藥物3D列印行業現狀和發展趨勢報告
文/圖 道彤資本
藥物的開發和生產是一個嚴格且漫長的過程，其技術進步和迭代非常緩慢。尤其是作為佔據藥物市場半壁江山的固體制劑，一百年多來一直沒有出現顛覆性技術。2015年全球第一款3D列印藥物獲美國FDA批准上市，標誌著3D列印這種新興技術正式進入藥物開發和生產領域，並獲得監管部門的認可。中國新銳醫藥科技公司三迭紀運用3D列印原理，開發了MED 3D 列印這種全新的、普遍適用於固體制劑的製劑開發和生產技術，實現了藥物釋放控制的程式化、製劑開發的數字化、以及藥物生產的連續化和智慧化，使得製劑開發更快、藥物療效更優、生產質量更好。在全球醫藥創新者的共同努力下，傳統制藥行業工業4。0時代的大幕正在開啟，一個智慧製藥的新時代即將到來。
一、3D列印技術概況
3D列印技術（Three Dimension Printing，3DP） 也稱為增材製造技術（Additive Manufacturing， AM），它的理念起源於19世紀末美國的照相雕塑和地貌成形技術，直到上世紀80年代末由麻省理工學院開發才有了雛形。3D列印技術是根據計算機輔助設計（CAD）或斷層掃描（CT）設計三維立體數字模型，在電腦程式控制下，採用“分層列印，逐層疊加”的方式，透過金屬、高分子、黏液等可黏合材料的堆積，快速而精確地製造具有特殊外型或複雜內部結構的物體。
3D列印技術在機械製造、航空航天、建築工程、醫學工程及珠寶飾品等領域已得到廣泛應用。按 照 美 國 材 料 與 試 驗 協 會（American Society for Testing and Materials，ASTM）F42增材製造技術委員會（ASTM International Technical Committee F42 on Additive Manufacturing Technologies）的分類標準， 3D列印技術可分為7類：材料擠出成型技術（Material Extrusion）、粘合劑噴射成型技術（Binder Jetting）、材料噴射成型技術（Material Jetting）、粉末床熔融成型技術（Powder Bed Fusion）、光聚合固化技術（VAT Photopolymerization）、直接能量沉積技術（Directed Energy Deposition）和薄膜層積技術（Sheet Lamination）。
二、藥物3D列印技術
藥物3D列印是近年來一個新興的技術領域。1996年6月，麻省理工學院的Michael Cima教授首次報道了粉末粘結3D列印技術可應用於製藥。之後，3D列印技術相比傳統制劑技術，以其在產品設計複雜度、個性化給藥和按需製造等幾個方面的優勢，吸引了不少藥物公司和研究機構對此進行探索。其中材料擠出成型技術（Material Extrusion）、粘合劑噴射成型技術（Binder Jetting）、材料噴射成型技術（Material Jetting）、粉末床熔融成型技術（Powder Bed Fusion）和光聚合固化技術（VAT Photopolymerization）這5種3D列印技術都被嘗試應用於製藥。下面表1小結了這5類3D列印技術的特點和適用的藥物劑型，圖1展示了這5種技術分類中的部分技術原理。
表1 藥物3D列印技術特點及劑型
【附註】藥物3D列印技術的英文全稱和縮寫：熔融沉積成型（Fused Deposition Modeling， FDM），熱熔擠出沉積（Melt Extrusion Deposition， MED），直接粉末擠出（Direct Powder Extrusion， DPE），熔融滴注成型（Melt Drop Deposition， MDD），半固體擠出（Semi-Solid Extrusion， SSE），按需噴墨列印（Drop-on-demand， DOD），粉末粘結（Powder Binding， PB），選擇性鐳射燒結（Selective Laser Sintering， SLS），光固化成型（Stereolithography， SLA）
圖1 部分用於製藥的3D列印技術原理圖
>>>>2。1 材料擠出成型
得益於良好的微觀控制與空間設計能力，材料擠出成型技術可透過構建複雜的幾何形狀與內部三維結構，實現對藥物釋放的控制。
作為最普及的3D列印技術之一，熔融沉積成型（FDM）憑藉裝置成本低、操作靈活等優點，被廣泛應用於藥物3D列印研究中，但也暴露出不少的缺點。
（1） 可選材料少。FDM 3D列印需要預先製備含藥線材，所製備的線材需要有適合的機械強度和彈性，避免在放入FDM印表機後透過齒輪輸送裝置時受壓發生彎曲或破碎，進而影響列印質量和精度。線材經過二次加熱擠出成型，也可能致使材料發生降解和效能變化。因此這種技術對藥用原料和輔料的選擇有很大限制，無法廣泛應用於固體制劑的研發和生產。
（2）處方開發費時費力。由於可直接用於製備線材的藥用輔料種類較少，一般需要透過加入增塑劑和其他輔料來改善線材的機械強度和彈性，會耗費大量時間用於含藥線材的處方開發和最佳化。
（3）無法實現連續化和規模化生產。因線材製備和列印分步完成，生產過程無法實現連續化。FDM的生產速率和產能也較低，平均每天最多隻能製備150片左右，單臺裝置很難實現規模化生產。
（4）藥物列印精度差。FDM ±10%左右的列印誤差（質量偏差）也難以滿足藥物製劑產品的高精度質量要求和生產穩定性的需求。
（5）使用商用FDM印表機難以實現複雜的製劑內部結構。多數商用FDM印表機只配備單個列印頭，只能列印一種材料，而在藥物製劑設計上需要多種材料來共同構建藥片內部三維結構，FDM印表機很難滿足。對單一材料構建的藥物劑型，研究人員只能透過改變藥片列印填充密度和藥片的表面積/體積比等方式來調節釋放速率，複雜的釋放方式幾乎無法實現。或者他們使用FDM列印具有不同厚度或含有腔室的可溶蝕外殼，然後將粉狀、溶液或片狀藥芯後期透過手動裝配或灌注的方式填進殼中，藉此實現稍複雜的延遲釋放和複合藥物控制釋放的概念研究。這樣的製備手段構建的3D列印藥物對釋放控制的靈活性不高，技術也很難真正應用於藥物產品的開發。
這些缺陷阻礙了FDM技術真正應用到製劑產品開發和商業化生產上，正如默沙東3D列印藥物首席科學家Adam Procopio在“3D列印藥物製劑的機遇與挑戰”一文中所說，找到解決上述缺陷的技術方案，包括開發一種全新的3D列印技術來替代FDM，已經成為3D列印藥物行業的下一個突破點。
同樣基於材料擠出的原理，為了更好地適用於製藥，熱熔擠出沉積（MED）、直接粉末擠出（DPE）和熔融滴注成型（MDD）這3種新的3D列印技術應運而生。和FDM相比，直接粉末擠出（DPE）和熔融滴注成型（MDD）透過使用粉末原料減少了在材料選擇上的限制，同時也避免了冗繁的含藥線材處方開發過程。
直接粉末擠出（DPE）更可實現僅用8克粉末列印藥片，充分體現了3D列印在按需生產上的靈活性。但直接粉末擠出（DPE）和熔融滴注成型（MDD）這兩種技術需要透過研磨粉碎或制粒等前置步驟預混藥物原料和輔料，難以實現連續化生產。熔融滴注成型（MDD）也存在清洗困難、無法批次放大生產的問題。
從列印精度來說，這兩種藥物3D列印技術與FDM相當，所報道的藥物列印的質量偏差大部分都在±10%以上。而熱熔擠出沉積（MED）技術則根據高分子藥用輔料的特徵為藥物領域的應用量身定製，在工程學上也是完全按照MED的工藝對裝置進行設計和研製。
圖2 MED 3D列印原理圖
如圖2所示，MED 3D列印可直接將粉末狀的原輔料混勻熔融成可流動的半固體，透過精密的擠出機構，以及對材料溫度和壓力的準確控制，將含藥熔融體以高精度擠出，層層列印成型，製備成預先設計的三維結構藥物製劑。整個工藝過程無需製備線材，也沒有二次加熱。並且，比直接粉末擠出（DPE）和熔融滴注成型（MDD）有優勢的是，MED使用混勻擠出裝置，可有效實現原料藥和輔料粉末的混合、熔融和輸送，為連續化進料和列印提供了可能。
獨特的精密擠出裝置可實現高精度列印，可將藥片質量偏差控制在±1%以下。多個列印站（對應多種不同物料）協同列印和列印頭陣列等創造性的工程學技術手段，實現了隨心所欲的利用多材料構建藥物複雜的內部三維結構，以及高效率、高通量的規模化生產，解決了前述幾種材料擠出原理3D列印技術在藥物製備上的所有缺點。迄今，MED是固體制劑領域最普適和最具臨床應用價值的3D列印藥物技術。
>>>>2。2 粘合劑噴射成型
粘合劑噴射成型技術以粉末粘結列印（PB）為代表，它是最早被應用到製藥領域的3D列印技術，已經成功實現了產業化。粉末粘結生產過程中沒有加熱，可用於製備熱穩定性差的藥物，並能實現非常高的載藥量，尤其適用於高劑量、需要快速起效的治療中樞神經系統疾病類藥物。粉末粘結列印的藥片具有疏鬆多孔的內部結構，在遇水後數秒內快速崩解，有助於提升吞嚥困難的老年患者和兒童患者的服藥順應性。
然而，受限於粉末粘結的原理，它在藥物釋放和產品生產上仍存在諸多缺陷。只能使用單一組分的材料，在產品設計上缺乏靈活性，較難實現複雜的藥物釋放或藥物複方。在工藝上需要預製均勻分佈且流動性較好的藥物和輔料混合粉末，生產完成後需進行除粉和粉末回收，並對藥片進行乾燥處理，無法真正實現先進的連續化生產，所使用的列印裝置也相對龐大和複雜。因為藥片由粘合劑粘接成型，內部多孔，藥片外表較粗糙且容易破碎，包裝要求高，且不便於運輸。
>>>>2。3 粉末床熔融成型
可應用於製備藥物的粉末床熔融成型技術主要是選擇性鐳射燒結（SLS）。與粉末粘結3D列印類似，選擇性鐳射燒結（SLS）在工藝上需要預製含藥和鐳射吸收劑的粉末，並在後期進行除粉和粉末回收，無法實現連續化生產。SLS在藥物製劑內部三維結構設計上也不具備靈活性，但鐳射掃描速度可影響含藥粉末吸收光能量後的熔融程度，繼而影響打印出的藥片的緊實度，可透過此手段一定程度上實現對藥物釋放速率的控制。目前應用於藥物3D列印的SLS印表機多為單鐳射束，逐點熔融逐層堆積成型的過程限制了SLS在藥物規模化生產上的應用。
>>>>2。4 材料噴射成型
按需噴墨列印（DOD）是主要的用於藥物3D列印的材料噴射成型類技術，可將微小液滴高頻噴射到列印平臺上或載體結構中堆積成型。按需噴墨列印（DOD）可用於製備脂質遞藥系統，改善藥物的溶解度和口服生物利用度，也可用於傳統制藥工藝比較困難的極低劑量規格藥物生產。但它在材料選擇上有一定限制，一般只能採用低黏度的藥用輔料。受限於列印原理，按需噴墨列印速度較慢，限制了它在3D列印藥物上的進一步應用。這一缺陷未來有望透過陣列式噴墨列印的方式得以改善。
>>>>2。5 光聚合固化技術
光固化成型（SLA）也有少量應用於3D列印藥物探索性研究的案例。多數光聚合樹脂的單體具有毒性，需要在列印完成後與藥片分離並清除乾淨。而且，可作為藥用輔料的光聚合樹脂種類非常有限。同時，光聚合反應產生的自由基容易誘導藥物發生降解。這些都限制了此技術應用於3D打印製藥。
三、
全球藥物3D列印技術的研究和開發現狀
1996年，麻省理工學院的粉末粘結3D列印技術（PB）在製藥領域的應用授權給美國新澤西的公司Therics，從此全球第一家3D列印藥物公司誕生了。Therics基於粉末粘結的技術原理，著手開發藥物3D列印技術TheriForm。因為技術開發的高難度和長週期，Therics並沒有成功實現PB在製藥行業的產業化。2003年，3D列印藥物專業公司Aprecia成立， 他們重新許可了PB技術用於製藥的權利。
根據PB技術的原理，Aprecia公司歷經近10年，成功開發了可大規模生產的ZipDose製藥技術。2015年7月31日，Aprecia使用ZipDose技術開發的第一款3D列印藥物產品Spritam獲得美國FDA批准，標誌著3D列印作為一種新興製藥技術獲得美國監管機構的認可，也掀起了一輪3D列印藥物研究的熱潮。因為Spritam產品使用新的製藥技術，促成FDA於2014年成立新興技術小組（Emerging Technology Team， ETT），用於幫助和鼓勵醫藥行業實施創新技術，ETT的參與也保障了Spritam產品的順利獲批。
儘管理論上可用於製藥的3D列印技術有多種，但每一種原理都要為滿足製藥要求和藥品法規而開發專用的技術。專用技術開發的過程涉及多個環節，包括專用3D列印藥物裝置的整機設計和製造，為製藥工藝和藥物劑型設計所進行的輔料研究，以及為藥物三維結構劑型的釋放機制進行體內外研究和驗證。因此，專用技術的開發需要工程學、材料學和藥學等諸多專業學科人才的通力合作。
在每一個技術方向，這幾個學科真正可以借鑑的前期研究成果都很有限，都需要從頭開始搭建科學的研究體系，進行系統的研究工作和技術開發，並透過學科間的協作和每個學科取得的階段性研究成果，來相互影響和推進技術的進步和成熟。專有技術實現產業化的過程，還會涉及3D列印技術的規模化生產，這在整個3D列印領域都處於早期探索的階段，沒有成熟的可借鑑的模式。專有技術開發成熟後，還需要透過產品的註冊申報來和法規部門合作，共同制定新技術的法規和指南。
藥物3D列印領域雖然面對一個高達數千億美元的固體制劑藍海市場，但專有技術的開發和產業化需要大量的時間和資金，更需要極強的創新創造能力，還需要領域內出現領軍型企業，來走通技術開發、產品開發、法規註冊的道路，並實現商業化的成功。目前，全球3D列印藥物行業仍處於萌芽期。從3D列印藥物的全球格局（圖3）來看，3D列印藥物公司和活躍研究機構主要分佈在歐洲、美國和中國，按照技術成熟度及應用方向可分為藥物產品商業化開發、個性化給藥以及早期概念研究這3類。
圖3 3D列印藥物全球格局
>>>>3。1 藥物3D列印產品商業化開發
如表2中所示，全球範圍內將3D列印技術應用到藥物產品商業化開發階段的只有兩家公司，美國的Aprecia和中國的的三迭紀，他們都是3D列印藥物專業公司。在這個方向進行探索的還包括美國默沙東和德國默克兩家大型跨國藥企。
表2 3D列印藥物產品商業化開發方向的公司
（1）Aprecia
作為3D列印藥物領域的開創者之一，Aprecia在2003年成立伊始就確立了把先進的3D列印藥物技術應用到藥物產品開發，並實現商業化生產的目標。2007年Aprecia根據麻省理工學院的粉末粘結3D列印技術（PB）開發出了ZipDose製藥技術的雛形，並在接下來的4-5年完善了這項技術，開發出規模化滿足GMP要求的藥物生產系統，實現了10萬片/天的藥物生產。首款抗癲癇藥物產品Spritam（左乙拉西坦）於2015年獲批上市後，雖然掀起了3D列印藥物的研究熱潮，但由於活性藥物成分左乙拉西坦的商業競品較多，在市場上反響平平。之後，Aprecia根據自身的技術優勢，轉型成為一家藥物製劑技術平臺公司，在商業模式上以新藥產品合作開發和生產為主，與大型跨國藥企和生物技術公司開展全球化商業合作。
在技術上，Aprecia則尋求進一步的突破，透過研發吸塑包裝內列印（In-Cavity Printing）的新一代ZipDose 3D列印技術，提升產品設計和生產的靈活性，並透過列印前對含藥粉末顆粒的包衣 “預加工”，為開發和生產緩控釋藥物創造了可能。在裝置上，Aprecia基於Zipdose的原理，開發了一系列具有不同產能的GMP 3D 列印裝置，可用於藥物產品的早期開發以及孤兒藥產品的按需生產。2020年底，Aprecia和美國橡樹嶺國家實驗室達成了長期戰略合作，期望透過合作實現對ZipDose 3D列印生產裝置的升級，進一步拓展ZipDose技術在藥物3D列印領域的應用。
（2）三迭紀（Triastek）
南京三迭紀醫藥科技有限公司（以下簡稱“三迭紀”，英文名Triastek）在2015年7月成立於中國南京，由具有中美兩國創業經歷的成森平博士與美國製劑界專家和教育家李霄凌博士聯合創立。三迭紀致力於建設全新的3D列印藥物技術平臺，全球首創了MED 3D列印藥物技術，開發了從藥物劑型設計、數字化產品開發，到智慧製藥全鏈條的專有3D列印技術平臺。這種新興技術顛覆了傳統固體制劑的開發和生產方式，以及藥物傳遞方式。透過獨特的藥物製劑內部三維結構設計，MED可精準地實現藥物釋放時間、部位和速率的程式化控制，還可對藥物釋放方式進行靈活組合，能夠解決現有製劑技術無法解決的問題，為滿足各種臨床需求提供豐富的產品設計手段。開創的“劑型源於設計（Formulation by Design， 3DFbD）”的數字化製劑開發方法，變革了傳統試錯型製劑開發方式，可大幅提高新藥產品開發的效率和成功率，降低開發時間和成本。三迭紀所研製的連續化和智慧化MED 3D列印藥物產線，製劑生產一次成型，透過過程分析技術（PAT）實時控制質量，在產品質量和生產成本上均顯著優於傳統制劑，這種數字化的生產過程將變革藥企的生產管理模式和法規的監管方式。
2020年4月，MED 3D列印技術在美國FDA新興技術組（ETT）立項，ETT認為這是一種全新的調控釋放的固體制劑生產手段，並對這種全自動的整合過程分析技術（PAT）和反饋控制的工藝創新高度認可。2021年1月，三迭紀用MED 3D列印技術開發的首個藥物產品T19獲得美國FDA的新藥臨床批准（IND），該產品是全球第二款向美國FDA遞交IND的3D列印藥物產品，也是中國首個進入註冊申報階段的3D列印藥物產品。這是3D列印技術在全球藥物製劑領域的重大突破。
三迭紀改變了3D列印母技術和專利集中在歐美國家的局面。經過五年的技術開發，三迭紀已成為全球3D列印藥物領域專利佈局最完整和申請數量最多的機構。專利申請涵蓋藥物三維結構劑型設計、3D列印藥物專有裝置和3D列印數字化藥物開發方法3大類19個專利家族111項專利申請，核心專利在中國、美國、歐洲和日本等主要醫藥市場國家均有佈局。
除了Aprecia和三迭紀之外，Merck KGaA（德國默克）和MSD（美國默沙東）也開始佈局和嘗試使用3D列印技術開發可商業化的藥物產品，目前兩家公司都處於使用3D列印技術加速藥物產品早期開發的階段。
（3）Merck KGaA（德國默克）
Merck KGaA（德國默克）於2020年2月宣佈，計劃使用粉末床熔融3D列印技術開發和生產藥物用於臨床試驗，並與全球最大的選擇性鐳射燒結（SLS）3D列印裝置製造商德國EOS旗下的AMCM簽訂了合作協議，開發規模化藥用3D列印裝置用於商業化生產，預估在未來可實現10萬片/天的產能。與傳統制藥技術相比，默克認為3D列印技術能夠提供快速靈活的方法來生產具有不同成分、劑量或釋放特性的藥物配方，簡潔的生產工藝可以讓藥片製造變得更快、更便宜，不僅可以加速新藥產品的研發，也可以有效節約成本昂貴的原料藥在處方開發階段的消耗。
另一方面，德國默克的藥用輔料公司也使用FDM 3D列印對製備線材的藥用輔料和載藥後的釋放行為進行了研究，並且基於阿博格的塑膠無模成型（Arburg Plastic Freeforming， APF）技術開發了熔融滴注成型（MDD）技術，但都處於早期探索階段。
（4）MSD（美國默沙東）
MSD（美國默沙東）選擇使用FDM技術作為一種工具來加速具有藥物釋放需求的新藥產品早期開發。他們透過FDM和灌注列印結合的方式，快速製備小批次的不同釋藥特徵的藥物劑型，由早期臨床試驗篩選出具有理想藥時曲線的藥物劑型原型，但到臨床中後期和商業化生產階段時，默沙東仍然沿用傳統制藥技術進行生產。
>>>>3。2 3D列印個性化製藥
除了用於藥物產品開發和大規模生產外，3D列印技術在調節藥物劑量、藥物組合和生產方式上的靈活性，使得它非常適用於個性化製藥，為根據患者個體需要、基因特徵、疾病狀態、性別和年齡的藥物定製化生產提供了可能。患者可以根據自身實際需求定製藥片中的藥物劑量，以減少因攝入劑量過高而產生的個體副作用。患者需要服用的多種藥物也可透過3D列印定製到單個藥片中，避免漏服和誤服，提高服藥順應性。3D列印技術還可實現外觀、口感等的個性化定製，尤其是在兒童用藥方面，可透過列印個性化的形狀、顏色和口味的藥片提高兒童患者的服藥依從性。
在3D列印個性化製藥方向上，主要參與者是大型跨國藥企AstraZeneca（英國阿斯利康）、獨立研究機構TNO和3家專業3D列印藥物公司FabRx、Multiply Labs和DiHeSys。主要商業應用場景是針對醫院藥房和門診，即時列印個性化藥片，為個性化的治療劑量提供了一種快速和自動化的選擇。
（1）FabRx
FabRx由英國倫敦大學學院（University College London， UCL）的兩位教授Abdul Basit和Simon Gaisford在2014年建立，是3D列印藥物領域最活躍的公司之一。成立至今，他們探索和研究了各種3D列印藥物技術，包括熔融沉積成型（FDM）、光固化（SLA）、選擇性鐳射燒結（SLS）和半固體擠出（SSE），發表了3D列印藥物相關學術文章40餘篇，並出版名為“3D Printing of Pharmaceuticals”的專業書籍。
針對個性化給藥，FabRx開發了桌面3D印表機M3DIMAKER和軟體M3DISEEN，並於2019年9月在西班牙Santiago de Compostela一家醫院進行了兒童臨床試驗，為患有罕見的代謝紊亂—楓糖尿病（MSUD）的兒童製備了個性化藥物劑型。FabRx新開發的直接粉末擠出（DPE）技術，可快速靈活地製備多種藥物劑型，能更好地應用於個性化製藥場景，在未來也有可能應用到加速藥物產品早期開發上。
（2）AstraZeneca（英國阿斯利康）
2019年，AstraZeneca（英國阿斯利康）宣佈和全球工業噴墨技術領先者英國賽爾公司（Xaar）以及3D列印裝置公司Added Scientific進行合作，探索透過噴墨3D列印技術進行臨床個性化用藥的工業化生產的可行性。
（3）TNO
荷蘭應用科學研究組織TNO（The Netherlands Organization for Applied Scientific Research）是荷蘭國家政府在1932年成立的獨立研究機構，在多材料複合列印和高速列印方向上有著深厚的技術積累。近年來TNO開始進軍3D列印食品和藥物領域，並應用FDM， SLS， PB等主流3D列印技術在這個領域進行了廣泛的研究和探索。TNO認為3D列印技術是一種更先進的製劑開發和生產技術，可靈活多樣地自由開發具有不同劑量、藥物分佈、藥片結構和形狀的藥物，包括複方藥物。
和FabRx類似，TNO在3D列印藥物上的研究方向主要集中在個性化製藥，以及利用3D列印加速藥物產品早期開發上。他們針對藥物3D列印開發了基於FDM、SLS和PB原理的印表機，同時也開發了連續化熱熔擠出印表機原型探索提高藥物生產的產能，並申請了相關專利。他們也把3D列印技術和可在體外模擬人類消化系統不同部分功能的InTESTine測試平臺結合，研究如何透過3D列印技術實現對藥物口服生物利用度的改善。
Multiply Labs和DiHeSys則主要致力於使用FDM技術開發個性化製藥的生產裝置，實現3D列印技術在個性化藥物製備的終端應用。
（4）Multiply Labs（美國）
Multiply Labs是一家位於美國南舊金山的初創公司，2016年由來自麻省理工學院的工程師和米蘭大學的藥學科學家共同設立。Multiply Labs主攻個性化定製藥物和營養劑，透過兩步法制備個性化藥物劑型，第一步透過FDM列印具有不同厚度的膠囊殼，透過調節膠囊殼的材料與厚度控制藥物釋放的時間和部位；第二步採用自動化的填充生產線往膠囊殼中填充藥物或營養劑。不同的藥物可置於同一個膠囊的不同腔室中實現複方，從而提高病人的順應性。
（5）DiHeSys（德國）
初創公司DiHeSys Digital Health Systems於2018年成立於德國。公司的主營業務為面向醫院藥房和門診的個性化製藥，主要透過FDM技術打印製備含有多種藥物的多層片。公司計劃於2021年第一季度在歐洲醫院開展個性化給藥臨床試驗。公司同時開發和生產2D/3D印表機、部件和相關軟體用於銷售。DiHeSys在2020年12月份最新公開的一篇專利中，展示了一種透過噴墨打印製備可拼接的不同藥物單元，達到緩控釋釋放目的的構思，預示著公司下一步也會在噴墨打印製藥的方向上進行探索。
和3D列印藥物商業化產品開發和生產這個方向相比，推動3D列印技術融入個性化醫療的場景面臨著更多挑戰和更長的實現週期。但是，3D列印極高的靈活性以及按需生產的能力使得它在個性化製藥上的潛力也很巨大，也是未來製藥的發展方向之一。除了法規和監管上所面臨的巨大突破，3D列印個性化藥物還需要從製藥材料、製藥流程、藥品銷售等多個環節進行規範才能確保3D列印個性化藥品的安全性。
>>>>3。3 藥物3D列印早期概念研究
目前，全球藥物3D列印領域的大多數機構都在早期概念研究階段。大型跨國藥企如拜耳、葛蘭素史克和輝瑞主要透過設立跨部門虛擬3D列印小組，進行全球情報調研，內部採用商用3D印表機進行初步研究，外部和科研機構合作進行課題研究和發表論文。高校研究機構包括英國諾丁漢大學的Roberts CJ 研究組、英國中央蘭開夏大學的Alhnan MA研究組、美國密西西比大學的Repka MA研究組等，研究課題基本集中在1到2個3D列印技術領域，目前均處於概念期。諾丁漢大學擁有英國國家增材製造中心，其Roberts CJ 研究組的研究主要集中在使用半固體擠出（SSE）和按需噴墨列印（DOD）開發緩控釋3D列印藥物劑型，並和葛蘭素史克聯合發表相關研究成果。中央蘭開夏大學的Alhnan MA研究組和密西西比大學的Repka MA研究組的研究方向則主要集中在使用FDM聯用熱熔擠出（HME）製備3D列印藥物。
四、藥物3D列印行業發展態勢
1.藥物3D列印因其快速、靈活和精準控制釋放的特點，將成為製藥行業的熱點。
經過多年的技術積累，藥物3D列印領域領軍型公司已經顯現。和傳統制藥工藝相比，藥物3D列印技術在臨床產品設計、加速藥物開發和先進生產製造等方面體現出了顯著的技術優勢。這些新技術公司透過產品走通法規註冊的道路，會吸引很多傳統藥企使用這樣的新興技術來開發和生產藥物。藥物3D列印公司透過和傳統藥企的技術合作，共同探索更多的研發、生產和商業應用的場景，加速新技術的日臻完善和廣泛使用。
2.藥物3D列印在規模化生產和個性化用藥兩個方向上都展現出廣闊的應用前景，商業潛力巨大。
因為個性化用藥需要突破更大的法規障礙，同時改變藥物商業流通的體系，可以預測規模化藥物3D列印會首先實現商業化的成功。歐洲和美國法規部門都在和藥企合作，積極探索個性化用藥的指導原則，助力新技術解決患者因個體差異而產生的不同臨床需求。中國和美國在藥物3D列印規模化方向上有首發優勢，歐洲在藥物3D列印個性化方向上的研究和應用則更為活躍。可以預判，3D列印藥物的商業化落地將發生在這些主要藥物市場國家。
3.藥物3D列印將成為未來固體制劑開發和生產，以及產品更新迭代的重要先進技術。
固體制劑的生產工藝已有100多年的歷史，全球市場規模高達數千億美元。相比其他產業如半導體、汽車等，製藥行業因其嚴格的法規監管和技術開發的高難度，自我革新和技術迭代的速度相對較慢。藥物3D列印是可見的最有能力改變藥物製造的技術。2017年，美國FDA釋出促進新興技術用於製藥的行業指南，其中3D列印和連續化生產是重要的戰略方向。
4.藥物3D列印是智慧製藥的核心技術，將推動製藥行業邁入智慧製藥新時代。
藥物3D列印是基於計算機模型的數字化生產技術，它構建了數字化製藥的基礎。透過對藥用3D列印裝置和產線的設計，其他先進的資訊化技術比如大資料、人工智慧（Artificial Intelligent， AI）、物聯網（Internet of Things， IoT）以及精密的線上物理和化學檢測技術，均可用於製藥的生產流程和質量管理，很多生產和檢測環節都透過機器人來實現生產無人化。同時，可以透過基於資料的中央控制系統，對全球的無人化產線進行監控、反饋和管理。3D列印藥物在研發和生產過程中產生的大量工藝和檢測資料，結合技術開發中建立的模型和演算法，使得大資料分析和人工智慧技術在3D列印藥物開發和生產環節得以應用，反饋和最佳化整個流程，進而實現智慧化製藥。
