複方阿片類鎮痛藥臨床應用中國專家共識
氨酚氫可酮片傷肝腎嗎
一、引言
隨著現代醫學模式的轉換，疼痛管理成為重要的健康問題之一。且在快速康復外科中，多模式鎮痛被視為不可或缺的一環。單方藥物鎮痛不能完全滿足臨床需要。 由對乙醯氨基酚/布洛芬與弱/強阿片類鎮痛藥按固定比例組成的複方阿片類鎮痛藥，臨床應用日趨廣泛，是治療傷害感受性疼痛、神經病理性疼痛、癌性疼痛等急慢性、中重度疼痛的重要藥物 。 與單方相比，複方阿片類鎮痛藥具有協同鎮痛作用、不良反應少、獲取便捷、用藥依從性好等優點被國內外專家廣泛推薦 。 但臨床應用中仍有潛在的安全性風險，且國內外關於複方阿片類藥物臨床應用的循證醫學證據較少，無法對複方阿片類鎮痛藥的臨床應用進行有效指導。為規範複方阿片類鎮痛藥的臨床應用，中華醫學會疼痛學分會組織國內疼痛科專家撰寫了本共識。
二、常用組份及藥理學性質
複方阿片類鎮痛藥主要由一種阿片類藥物（如可待因、氫可酮、羥考酮、曲馬多）和一種非甾體類抗炎藥（如對乙醯氨基酚、布洛芬）組成 。組分不同導致聯合作用機制、起效時間、作用時間、代謝途徑等亦有所不同，複合使用後可起到協同鎮痛、延長作用時間、減少藥物不良反應等效果。常用複方阿片類鎮痛藥組份和藥理學性質見表1。
三、藥物分述及臨床應用
1。 洛芬待因 ： 洛芬待因由布洛芬和磷酸可待因組成 。 布洛芬為非甾體類抗炎藥，透過抑制環氧合酶抑制前列腺素合成，產生抗炎、鎮痛和解熱作用 。 可待因是中樞鎮痛藥，透過作用於中樞神經系統的阿片受體而發揮鎮痛作用，其與阿片受體親和力較低，故鎮痛效果弱於嗎啡，其主要代謝產物為可待因-6-葡萄糖醛酸，是慢性非癌痛中度疼痛的一線用藥 。 洛芬待因主要有兩種劑型：（1）洛芬待因片：每片含布洛芬200mg和磷酸可待因12。5mg；（2）洛芬待因緩釋片：每片含布洛芬200mg與磷酸可待因13mg 。 其主要適用於急慢性中度疼痛，尤其在骨關節炎、骨質增生、風溼性關節炎、強直性脊柱炎等炎性疼痛治療中具有優勢，也可用於偏頭痛和術後疼痛 。 對輕、中度癌痛治療也有一定的適應證，較為適宜骨轉移疼痛和伴有咳嗽的癌痛患者 。 洛芬待因臨床應用中安全性較高，沒有嚴重不良反應，尤其是噁心、嘔吐等不良反應發生率低，患者滿意度較高 。
洛芬待因臨床應用需注意藥物的過量應用及不良反應，如胃腸道的出血和（或）成癮性等。 1 2歲以下的兒童禁用，12歲以上兒童及老年患者可酌情減少藥量 。 哺乳期婦女禁用 。 已知為CYP2D6超快代謝者禁用。
2。 氨酚待因 ： 氨酚待因是對乙醯氨基酚與磷酸可待因的複方製劑，含對乙醯氨基酚300mg和磷酸可待因15mg 。對乙醯氨基酚主要透過抑制脂氧合酶和環氧合酶發揮作用，引起下丘腦前列腺素和白細胞介素-1合成減少，從而抑制疼痛訊號的傳遞。 臨床上主要用來治療中度疼痛，對創傷性疼痛和兼有發熱、咳嗽的疼痛尤為適用，常用於治療術後痛、骨折、骨關節疼痛、軟組織損傷、牙痛、頭痛及痛經等，也是癌痛治療二階梯的常用藥物 。
7-12歲兒童使用時按體重相應減量，連續使用一般不超過5d，7歲以下兒童不宜使用。 本品所含兩種藥物成分均可透過胎盤而影響胎兒，可使胎兒成癮，引起新生兒的戒斷症狀；同時本品所含兩種藥物成分均可自乳汁排出，因而孕婦及哺乳期婦女應慎用 。老年患者慎用。 呼吸抑制及有呼吸道梗阻性疾病，尤其是哮喘發作的患者應禁用 。 多痰患者禁用，以防因抑制咳嗽反射，使大量痰液阻塞呼吸道 。
3。 氨酚氫可酮 ： 氨酚氫可酮是對乙醯氨基酚與氫可酮的複方製劑，含對乙醯氨基酚500mg和氫可酮5mg 。氫可酮在結構上與嗎啡類似，為半合成的阿片受體激動劑，選擇性作用於μ受體，與G-蛋白複合物偶聯並透過腺苷酸環化酶調節突觸傳遞產生鎮痛、欣快等作用。氫可酮主要由CYP2D6和CYP3A4分別代謝為氫嗎啡酮和甲氫可酮，氫嗎啡酮對μ阿片受體的親和力比母體藥物高約30倍，因此CYP2D6表型影響其鎮痛效果，其變異可使藥物鎮痛效果不佳或者產生不良反應。 氫可酮主要臨床優點是起效快、持續時間長、不良反應較少 。 氨酚氫可酮是中重度慢性非癌痛的一線用藥，如骨骼肌關節疼痛 。 也可用於術後和創傷性疼痛、軟組織損傷、口腔外科手術疼痛等，在急性肌肉骨骼痛的急診患者中，其快速鎮痛效果優於曲馬多 。 氨酚氫可酮也可作為癌痛治療第二階梯的藥物 。
有報道氨酚氫可酮可用於學齡前兒童（3-5歲）的術後鎮痛。 孕婦及哺乳期婦女慎用，老年患者應用此藥物應密切關注可能出現的呼吸抑制等嚴重併發症 。
4。 氨酚羥考酮 ： 氨酚羥考酮是鹽酸羥考酮和對乙醯氨基酚的複方製劑，劑型為5mg/325mg 。 羥考酮主要是κ受體激動劑，其鎮痛作用與其在脊髓和下行抑制系統中的受體激動活性有關 。羥嗎啡酮是羥考酮的活性代謝物，具有較高的μ-阿片受體親和力。 氨酚羥考酮作用於中樞和周圍神經系統發揮協同鎮痛 。 氨酚羥考酮適用於各種原因引起的急慢性中重度疼痛 。 在治療骨關節炎和中重度慢性腰背痛方面，氨酚羥考酮片可以提供有效的鎮痛效果，顯著改善生活質量 。 也可應用於輕、中度癌痛及爆發痛的控制 。
需要注意的是，對於急性腰背痛，在非甾體類抗炎藥基礎上聯合使用氨酚羥考酮不會增加疼痛緩解和功能改善的療效 。 同時存在阿片類藥物禁忌證如嚴重呼吸抑制、急性或嚴重支氣管哮喘、高碳酸血癥，疑似或已診斷有麻痺性腸梗阻患者禁用 。 對於年老體弱、肝腎功能不全、甲狀腺功能減退、前列腺肥大、尿道狹窄的患者慎用 。運動員慎用。 不推薦用於孕婦及哺乳期婦女 。對兒童的安全性尚未確立。
5。 氨酚曲馬多 ： 氨酚曲馬多是由對乙醯氨基酚與鹽酸曲馬多組成的複方製劑 。 每片含對乙醯氨基酚325mg，鹽酸曲馬多37。5mg 。 曲馬多及其代謝產物O-去甲基曲馬多作用於μ阿片受體，同時抑制5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取，同時兼具鎮痛和抗焦慮作用 。 相比其他口服阿片鎮痛藥，曲馬多的鎮痛效果弱，且安全性沒有明顯優勢，一般不推薦為一線用藥 。 氨酚曲馬多可在較低劑量下達到單方製劑相同的鎮痛效果，減少不良反應。 適用於各種中、重度的急性、慢性疼痛，如偏頭痛、骨性關節炎、慢性腰痛、帶狀皰疹神經痛、糖尿病周圍神經痛、癌性疼痛及外傷後、手術後疼痛的治療 。 癲癇患者或被認為有癲癇發作危險的患者（如：腦部創傷、代謝異常、酒精和藥物的戒斷、中樞神經系統感染）應慎用 。老年患者慎用。腎功能不全患者應慎用，如必須使用，肌酐清除率低於30ml/min，建議延長服藥間隔，且12h的用量不得超過2片。目前尚無肝功能損害患者的研究資料，不推薦使用。尚無本藥物用於16歲以下人群的安全性和有效性的資料。 酒精、安眠藥、麻醉劑、中樞鎮痛藥、阿片類或精神藥物急性中毒的患者禁用 。
四、藥物不良反應及注意事項
1。 不良反應 ： 複方阿片類鎮痛藥最常見的不良反應包括便秘、頭暈及噁心嘔吐 。 其他不良反應包括皮疹、面板瘙癢、嗜睡及尿瀦留等；氨酚氫可酮有引發呼吸抑制、不規則呼吸或週期性呼吸的可能 。
2。 注意事項 ： 複方阿片類藥物與抗癲癇藥、抗抑鬱藥或其他麻醉鎮痛藥聯合使用時會產生疊加的中樞抑制效應，應注意可能會出現過度鎮靜，如嗜睡，意識障礙等，嚴重者可發生呼吸抑制 。此外，與上述藥物合用時， 便秘與尿瀦留的發生機率也會大大增加 。因此，聯合用藥時應減少其中一種或全部藥物的劑量。
阿片類鎮痛藥使用過程中需進行成癮性的風險評估，既往有酒精或藥物濫用史或依賴史的個體較易出現成癮性 。鎮痛藥療效欠佳時盲目增加用量，可能會導致藥物成癮，故醫生應對患者臨床表現及心理狀況進行動態評估和實時干預。 如需停藥，原則上應在兩週內平穩遞減藥量，以防出現戒斷症狀 。
複方製劑用於治療神經病理性疼痛時，應聯合抗癲癇藥或抗抑鬱藥物 。
五、共識宣告
1。 複方阿片類鎮痛藥物主要是對乙醯氨基酚或布洛芬複合弱阿片/強阿片鎮痛藥。除氫可酮外均屬於非精神類藥品，不受處方管制。
2。 複方阿片類鎮痛藥的應用遵循了多模式鎮痛原則，具有多重鎮痛機制和協同作用，鎮痛效果強於單方製劑，起效時間快，不良反應少。
3。 複方阿片類鎮痛藥適應於急慢性、中重度疼痛的治療。
4。 複方阿片類鎮痛藥應在醫生指導下規範應用，避免過量使用，長期應用應注意監控藥物不良反應。
5。 複方阿片類鎮痛藥鎮痛效果不佳，應在醫生指導下更換藥物或選用微創介入等其他治療方法。
指南/共識制定專家委員會成員
（按姓氏筆畫順序排列）
馬柯（上海交通大學醫學院附屬新華醫院疼痛科）；王雲霞（湖北省第三人民醫院疼痛科）；馮藝（北京大學人民醫院疼痛科）；呂岩（空軍軍醫大學西京醫院疼痛科）；劉廣召（河北醫科大學第二醫院疼痛科）；劉先國（中山大學中山醫學院疼痛研究中心）；劉延青（首都醫科大學附屬北京天壇醫院疼痛科）；劉金鋒（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院疼痛科）；劉慧（四川大學華西醫院疼痛科）；莊志剛（鄭州大學第二附屬醫院疼痛科）；陸麗娟（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院疼痛科）；宋濤（中國國醫科大學附屬第一醫院疼痛科）；嚴敏（浙江大學醫學院附屬第二醫院疼痛科）；楊曉秋（重慶醫科大學附屬第一醫院疼痛科）；張小梅（昆明醫科大學第一附屬醫院疼痛科）；梁立雙（山東大學齊魯醫院疼痛科）；熊源長（海軍軍醫大學附屬長海醫院疼痛科）
作者： 中華醫學會疼痛學分會 （ 馬柯 執筆 ）
實習編輯：乞文
