抗心絞痛「指南針」｜圖解穩定性冠心病臨床用藥

抗

心絞痛

治療以改善患者的症狀是慢性冠脈綜合徵（CCS）管理不可或缺的一部分。抗心絞痛藥物改善症狀的效果在很大程度上取決於心絞痛的潛在機制。常見的抗心絞痛藥物，透過擴張冠脈血管和調節心肌耗氧量的決定因素來發揮抗心絞痛的作用。此外，還可透過調節底物代謝來緩解心絞痛。

慢性冠狀動脈綜合徵患者的最佳抗心絞痛治療策略尚不明確。2019 ESC指南建議針對患者的合併症和血流動力學特徵進行個體化選擇。近日，

Nature Reviews Cardiology

發表的一篇綜述提出根據心絞痛的病理生理學和抗心絞痛的作用機制來選擇藥物或者藥物組合。

抗心絞痛藥物的作用機制

心肌缺血是由冠狀動脈大血管或微血管功能障礙導致的心肌氧氣和營養供需不平衡引發的，潛在的病理生理過程包括內皮功能障礙、心外膜冠狀

動脈粥樣硬化

、大小血管的

痙攣

以及微血管功能障礙。

心肌耗氧量的主要決定因素是心率、心臟收縮力和心室壁

張力

。抗心絞痛治療的首要目標是增加缺血區域的氧氣供應，減少非缺血區域的氧氣消耗。實現這種平衡主要透過以下三種機制：

（1）增加冠脈或側支的血流，改善氧氣供應，藥物包括硝酸酯類和鈣通道阻滯劑（CCB）；

（

2）透過血流動力學干預減少非缺血區域的耗氧量，透過降低血壓和心率減輕竊血，藥物包括CCB、β受體阻滯劑和

伊伐佈雷定

；

（3）提高心肌細胞的能量利用率，減少氧氣消耗併產生更多的ATP，藥物包括雷諾嗪和

曲美他嗪

等。

圖1 抗心絞痛藥物的作用機制概覽

1.舒張血管

（1）硝酸酯類藥物

硝酸酯類藥物包括硝酸甘油（GTN）、單硝酸異山梨酯（ISMN）和硝酸異山梨酯（ISDN）等。這類藥物可以舒張血管（增加氧氣供應），降低前、後負荷（減少心肌耗氧量），並能夠增加側支血流量，從而緩解心絞痛症狀。

硝酸酯類藥物的耐受性和內皮功能障礙影響了這類藥物的使用。尼可地爾不受耐受性和內皮功能障礙的影響，且對直徑<100 μm的小動脈有效，能夠緩解心絞痛症狀，降低主要冠狀動脈事件的風險。硝酸酯類藥物可用於CCS合併

心力衰竭

、血管痙攣性心絞痛（變異型心絞痛）的治療。

（2）鈣通道阻滯劑

CCB分為二氫吡啶類（DHP；例如，氨氯地平、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平等）和非二氫吡啶類（地爾硫和

維拉帕米

）。二氫吡啶類CCB能夠舒張血管，增加氧氣供應，降低後負荷，還可延緩動脈粥樣硬化進展；非二氫吡啶類CCB具有負性變時、負性傳導和負性肌力作用，能夠降低心肌耗氧量，增加舒張期時間，還可舒張血管，增加氧氣供應，降低後負荷。

二氫吡啶類CCB可以與β受體阻滯劑聯合使用，非二氫吡啶類CCB不應與β受體阻滯劑聯用。CCB（例如氨氯地平）是血管痙攣性心絞痛和某些形式的微血管心絞痛患者的首選治療方法。

由於其直接的負性肌力作用，CCB在HFrEF患者中是禁用的，但對於HFpEF患者的

高血壓

治療或

房顫

心室率控制是安全的。

2.降低心肌耗氧量

（1）β受體阻滯劑

β受體阻滯劑的主要作用是降低心率，增加舒張期時間，延長冠狀動脈血流時間，降低心肌耗氧量。β受體阻滯劑還能減少健康心肌的耗氧量，減少血流重新分佈。β受體阻滯劑可降低近期

心肌梗死

或慢性HFrEF患者的死亡率。

選擇性β1受體阻滯劑或具有血管擴張作用的β受體阻滯劑，如卡維地洛或奈必洛爾，不僅可以治療心絞痛，還可用於治療高血壓或心力衰竭。

（2）伊伐佈雷定

伊伐佈雷定選擇性抑制竇房結 If 電流，降低心率，減少心肌耗氧量，增加舒張期持續時間。基礎心率越高，伊伐佈雷定降低心率的作用越強。與非選擇性β受體阻滯劑相比，伊伐佈雷定不影響靜息時的冠狀動脈直徑，也不會減弱運動時冠狀動脈血流量的增加。

研究表明，伊伐佈雷定可減低HFrEF患者的心血管死亡率和

心衰

住院率。觀察性研究顯示，伊伐佈雷定與β受體阻滯劑聯合使用有效且安全。

應避免伊伐佈雷定與維拉帕米或地爾硫聯合使用。

3.調節心臟代謝

調節心臟代謝是慢性冠脈綜合徵和心力衰竭的治療方法之一。

（1）減少脂肪酸輸送

脂肪組織中的脂肪酸動員受激素和神經激素刺激（包括β-

腎上腺素

能刺激）的調節。某些β受體阻滯劑可能會降低空腹遊離脂肪酸濃度，這可能是使用β受體阻滯劑治療的心力衰竭患者心肌脂肪酸攝取減少的原因。

（2）抑制線粒體脂肪酸攝取

CPT1抑制可阻止脂肪酸進入線粒體並導致

葡萄糖

氧化的代償性增加。丙二醯

輔酶A

脫羧酶抑制劑是一類新型藥物，透過誘導其內源性抑制劑丙二醯輔酶A的積累來阻斷CPT1的活性。在臨床前研究中，丙二醯輔酶A脫羧酶抑制促進了葡萄糖氧化和缺血後心髒功能的恢復，並且在缺血後和

心梗

後數週內都觀察到了這種干預的益處。

（3）抑制脂肪酸氧化

曲美他嗪是3-酮醯基輔酶A硫解酶的競爭性抑制劑，可減少心肌脂肪酸利用；該藥還可改善全身胰島素敏感性，調節心臟代謝。重要的是，曲美他嗪對血流動力學沒有實質性影響，因此對於因低血壓而不能耐受β受體阻滯劑或CCB的患者來說，是一種治療選擇。目前推薦曲美他嗪作為一線治療不耐受或有症狀患者的輔助治療選擇。

雷諾嗪可以刺激葡萄糖氧化，抑制線粒體中的脂肪酸利用；該藥可以抑制晚鈉電流（INa），降低心室壁張力（減少心肌耗氧量）。抑制晚鈉電流也會延長QT間期。因此，長QT綜合徵患者或正在接受延長QT間期藥物治療的患者應避免使用雷諾嗪。雷諾嗪可減輕心絞痛症狀並提高運動耐量，而不會影響心率或血壓。MERLIN-TIMI 36試驗資料顯示，雷諾嗪可能具有抗

心律失常

作用，並且對患有

糖尿病

、既往心絞痛或B型利鈉肽水平升高的患者更有效。此外，雷諾嗪還可降低HbA1c水平。

抗心絞痛指南針

儘管目前的指南推薦β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑作為一線治療，但沒有證據表明這些藥物優於二線治療。基於研究證據和治療指南，並考慮病理生理學、血液動力學和藥理學，Edoardo Bertero等對伴或不伴心力衰竭的CCS患者的藥物治療提出了建議，即“抗心絞痛指南針”（antianginal compass）。血壓下降或心率下降被視為排除藥物滴定的條件，繼續用藥會進一步降低相應的血流動力學引數。

圖2 抗心絞痛指南針

備註：針對不同慢性冠脈綜合徵患者的血流動力學狀態、左心室功能和合並症量身定製抗心絞痛藥物治療方案。CCB，鈣通道阻滯劑；DHP，二氫吡啶；LAN，長效硝酸酯類藥物；pEF，左心室射血分數（LVEF）≥40%的任何情況；rEF，射血分數降低的心力衰竭。

高血壓和高心率患者更容易選擇藥物，可選擇CCB和β受體阻滯劑。HFrEF患者應優先考慮β受體阻滯劑和伊伐佈雷定（竇性心律且心率≥70 bpm）。對於低血壓或低心率的患者，雷諾嗪和曲美他嗪是安全的，無論患者伴或不伴HFrEF。

除了血流動力學因素，還需要考慮合併症和特殊情況。在糖尿病合併CCS患者中，雷諾嗪可降低

糖化血紅蛋白

水平，並減少複發性缺血。關於β受體阻滯劑的選擇，卡維地洛在糖尿病患者中比選擇性β1受體阻滯劑具有更有利的代謝特徵，但這種作用是否具有預後相關性尚不確定。一般而言，抗心絞痛藥物不會顯著損傷腎功能，但對於經腎臟排洩的藥物應考慮調整用藥劑量。

難治性心絞痛

難治性心絞痛更常見於瀰漫性或重度冠狀動脈疾病（CAD）患者，其血運重建通常不完全，或合併阻塞性CAD之外的冠狀動脈病變，例如冠脈微血管功能障礙或冠脈痙攣。

此外，介導心臟疼痛感知的神經通路缺陷可能導致難治性心絞痛。近年來，出現了一些針對神經傳遞的治療方法，例如經皮或皮下神經電刺激、脊髓刺激或者交感神經切除術等。總體而言，慢性難治性仍是一個臨床難題，但在不久的將來可能會出現新的治療方法。

基於基因和細胞的療法以及新的介入策略的進步有望用於治療儘管接受了最佳藥物治療但仍持續出現心絞痛症狀並且對心肌血運重建無反應或不適合進行心肌血運重建的患者。

文獻索引：Edoardo Bertero， Gerd Heusch， Thomas Münzel， et al。 A pathophysiological compass to personalize antianginal drug treatment。 Nature Reviews Cardiology。 2021； 18： 838–852。