帕金森病是中老年人神經系統退行性疾病，臨床症狀具有高度異質性
導語：
帕金森病是中老年人常見的神經系統退行性疾病
，典型的病理改變是中腦黑質緻密部α突觸核蛋白的異常聚集、多巴胺神經元變性壞死，
核心症狀表現為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態異常。
但是帕金森病並不侷限於中腦黑質，因此帕金森病的臨床症狀具有高度異質性。
01
帕金森病患者常常伴隨著大量的非運動症狀，該病病程長、致殘率高
1、疾病概述
帕金森病是一種常見的
神經系統退行性疾病
，特徵性的病理改變是中腦黑質緻密部路易小體的異常聚集，導致多巴胺神經元變性壞死及其向紋狀體投射的
缺失
。核心症狀為運動症狀，
包括靜止性震顫
、肌強直、運動遲緩和姿勢步態異常。
除了運動症狀，帕金森病患者常常伴隨著大量的
非運動症狀
，包括情緒和睡眠障礙、認知障礙、
自主神經症狀
、精神行為異常等。據統計，2005年中國帕金森病病例數約為199萬例，預計到2030年，我國
帕金森病人
數將達到494萬，佔全球總數一半左右。
由於病程長、致殘率高，缺乏確切有效的神經保護和
治療方法
，該病嚴重威脅老年人群的生活質量，給
患者
家庭和社會帶來了沉重的負擔。除了典型的運動症狀，帕金森病患者常常伴隨著大量的非運動症狀，包括
嗅覺減退
、胃腸道及泌尿生殖道症狀、認知障礙、
睡眠障礙
、抑鬱、精神行為異常等。
多巴胺遞質的缺失並不能解釋所有的
帕金森病症狀
，多巴胺藥物替代治療也不能使這些症狀均得到
緩
解
。因此，帕金森病是一個複雜的多系統
神經變性疾病
，多巴胺和非多巴胺病理機制共同參與。例如，帕金森病的認知損害被認為與多巴胺能、膽鹼能、去甲腎上腺素能
遞質系統有關
。
有些症狀是相應神經元變性壞死
導致
的，而另一些症狀則是由於存活神經元的功能狀態改變導致的。快動眼睡眠行為障礙
是異態睡眠的一種
，表現為快動眼睡眠期肌張力遲緩及
夢境演繹行為
。在帕金森病患者中快睡眠行為障礙的存在往往標誌著更嚴重的臨床表型，包括更嚴重運動和非運動症狀，以及更快速的
疾病進展。
特別需要注意的是，快
睡眠行為障礙
是帕金森病患者發生輕度認知障礙的重要危險因素。此外，衝動控制障礙作為帕金森病患者常見的
非運動症狀
，與多巴胺受體激動劑的使用密切相關，給患者及
照料
者
帶來了嚴重的困擾，有研究表明帕金森病伴快動眼
睡眠
行為
障礙患者存在更多的ICD，但也有研究認為兩者沒有關係。
儘管快動眼睡眠行為障礙具有十分重要的
臨床價值
，但其神經機制尚不明確。近年來神經影像學技術在神經機制研究方面得到了廣泛應用。另外
，國際中心
前瞻性佇列研究——帕金森病進展標記倡議為縱向研究帕金森病伴快動眼睡眠行為障礙的影像及臨床進展
提
供了條件。
2、帕金森病的多巴胺和非病理機制
腦內多巴胺神經遞質主要來源於SNc和
腹側被蓋區
，分別是黑質紋狀體系統和中腦皮質邊緣系統中
多巴胺神經遞質
的來源。帕金森病的中腦多巴胺細胞變性並不是同步的，而是在時空上由腹側進展到背側。
位於中腦腹外側的SNc多巴胺神經元
受損嚴重
，而位於中腦背側包括VTA的多巴胺神經元受損
相對較輕
。黑質紋狀體多巴胺系統障礙是導致帕金森病患者核心運動症狀的主要原因。直接通路啟用對GPi/SNr的綜合作用為抑制，繼而興奮丘腦，易化運動；反之，間接通路對Gpi/SNr的綜合作用為
興奮
，抑制丘腦，減少運動。
多巴胺的運動調節作用
具體表現
為，在直接通路上與紋狀體D1受體結合，啟用直接通路；在間接通路上與紋狀體D2受體結合，
抑制間接通路
。黑質紋狀體多巴胺系統除了參與運動的
調節
，還透過與前額葉之間的功能連線參與執行功能。
不同區域透過平行的多巴胺依賴的皮質-紋狀體環路與紋狀體有很強的功能聯絡。功能磁共振成像表明執行功能損害與額葉紋狀體環路中
背外側前額葉
、腹外側前額葉、紋狀體和丘腦的低啟用
水平相關
。
3、帕金森病與快動眼睡眠行為障礙
快速眼球運動睡眠期的電生理特點為低波幅
混合頻率腦電活動、
快速眼球運動、低張力肌電。快動眼
睡眠行為
障礙可以分為原發性和症狀性，後者是指與α-突觸核蛋白病（尤其是帕金森病、路易體痴呆、
多系統萎縮
）、其他神經疾病（尤其是I型發作性睡病）有關的或者由抗抑鬱藥誘發的快動眼睡眠行為障礙。
伴快動眼睡眠行為障礙患者在
隨訪過程
中存在更快速的運動和認知功能下降。這些差異的臨床表型提示帕金森病伴快動眼睡眠行為障礙患者存在更嚴重的神經受損，但具體的機制
尚不明
確
。
02
多巴胺替代治療是目前最常用有效的治療方法，可以緩解非運動症狀
多巴胺替代治療是目前最常用最有效的
治療方法，
大多數核心運動症狀對多巴胺替代治療的反應良好。
隨著疾病進展
，更多的運動症狀如步態異常和平衡障礙，進一步加重了患者的殘疾，這些損害對多巴胺替代治療
僅能部分反應
。疾病後期出現言語和吞嚥
功能障礙
，對多巴胺替代治療幾乎沒有反應。
替代治療可以緩解一些
非運動症狀
，如抑鬱、焦慮、淡漠、快感缺失等。另外，部分認知損害可以被多巴胺替代治療緩解或加劇，而
部分認知
損害則不受多巴胺替代影響。多巴胺依賴的
認知症狀
傾向於出現較早，如、加工速度、切換和語言流暢性。與多巴胺無關的認知障礙傾向於後來積累，包括情景記憶和視覺空間功能的缺陷。
自主神經症狀包括便秘、性功能障礙、
排尿症狀
和尿失禁、體位性低血壓、體溫調節異常等，傾向於對
多巴胺替代
治療無反應，甚至可能惡化。值得注意的是，多巴胺替代治療在緩解一部分症狀的同時，還會造成另外一些症狀。
其中，最典型的是衝動控制障礙。在未服藥患者中ICD的
發病率
與健康人群無明顯差異，而隨著疾病進展和
多巴胺能
藥物
的使用，尤其是多巴胺受體激動劑的使用，帕金森病患者中ICD的發病率升高，停用多巴胺能藥物之後症狀往往可以
得到緩解
。
綜上所述，
帕金森病的病理改變和神經變性並不侷限於
中腦多巴胺神經元
，多巴胺缺失不足以解釋帕金森病
所有的症狀
，多巴胺替代治療也不能改善所有的帕金森病症狀。帕金森病是一個複雜的多系統變性病，多巴胺和非病理機制
共同參與
。