降血糖糖、改善β細胞功能和胰島素抵抗，糖尿病治療迎來新的曙光
轉自《國際糖尿病》原標題：從機制到臨床，GLP-1RA引領糖尿病管理新變革
編者按：隨著人類對糖尿病疾病的不斷認識，臨床治療的需求不斷演變。從胰島素的發現，到T2DM核心缺陷的研究——胰島β細胞功能減退和胰島素抵抗，再到血糖水平、降糖藥物與糖尿病遠期併發症的相關性探討，T2DM治療的理念不斷完善。同時具有降糖、改善β細胞功能和胰島素抵抗，並能夠改善遠期併發症的藥物是臨床治療的需求所在。GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）等新型降糖藥物應運而生。隨著其降糖療效的公佈、降糖外獲益的不斷髮現，糖尿病治療迎來新的曙光。在剛剛結束的中華醫學會糖尿病學分會（CDS）年會中，一系列GLP-1RA的主題多角度呈現，從作用機制的探討到重磅研究的回顧，再到未來更強效、獲益更多的新藥介紹，從不同方面展示了以利拉魯肽、司美格魯肽等為代表的GLP-1RA在糖尿病管理中不斷滿足治療需求的循證證據及權威指南推薦。本文彙總如下，供各位臨床醫生參考。
T2DM核心發病機制研究歷程 & GLP-1RA改善β細胞功能及胰島素抵抗
在本屆CDS年會中鄭州大學第一附屬醫院的秦貴軍教授帶來的演講從2020 ADA 班廷大獎談起。義大利比薩大學的Ferrannini 教授多年來致力於胰島素抵抗和β細胞的研究，其重大發現包括：T2DM患者的β細胞功能逐漸下降，葡萄糖敏感性降低，與血糖值呈顯著負相關［1-2］；胰島素抵抗是連續的過程，胰島素抵抗與T2DM發生發展密切相關［2］。而有研究顯示胰島素敏感性是T2DM患者發生心血管疾病（CVD）事件的獨立預測因素［3］。因此，秦教授指出，T2DM治療應從發病機制入手，儘早改善糖尿病患者的β細胞功能、提高β細胞對葡萄糖的敏感性，改善胰島素抵抗。腸促胰素類藥物GLP-1RA可顯著提高早期T2DM患者胰島素分泌敏感性指數-2（ISIS-2），顯著提高β細胞對葡萄糖的敏感性［4-5］。其中利拉魯肽的大型臨床系列研究LEAD研究薈萃分析顯示器可明顯改善β細胞功能，提高胰島β細胞功能指數，改善胰島素原：胰島素比值［6］（圖1）。LEAD3研究表明利拉魯肽可以顯著降低胰島素抵抗指數（HOMA-IR），增加胰島素敏感性［7］。
圖1。 利拉魯肽可明顯改善β細胞功能
T2DM達標障礙之臨床惰性 & GLP-1RA早期起始、長期達標優勢
治療惰性是指T2DM患者未能在適當的時機起始或強化治療，是血糖控制不佳、心血管事件和死亡風險增加的主要原因［8］。來自復旦大學華山醫院的李益明教授在CDS年會中指出，最新的ADA指南關注治療惰性，強調了早期聯合、起始強化治療的重要性。為避免治療惰性，指南建議定期評估、及時調整治療方案，並建議多方協作，醫生嚴格遵循糖尿病指南推薦進行規範管理。
基於GLP-1RA的多重獲益，各大指南均對其進行了積極推薦，無論合併動脈粥樣硬化性心血管疾病、心衰或者慢性腎臟疾病的患者、迫切需要降低低血糖風險的患者或是迫切需要減少體重增加或具有減重需求的患者推薦可儘早啟動GLP-1RA治療。
那麼按照指南啟用利拉魯肽是否具有臨床價值？在2020年ADA年會中，一項針對基層醫療機構進行的開放標籤、活性對照、隨機分組的LIRA-PRIME研究對近2000例T2DM患者進行了為期兩年的觀察顯示，二甲雙胍控制不佳的患者與繼續口服降糖藥物（OAD）治療相比，啟用利拉魯肽治療顯著降低血糖控制不佳的風險（HR： 0。58，95%CI： 0。51-0。66，
P
<0。0001）），患者出現血糖控制不佳（HbA1c> 7。0％）的時間晚於OAD治療組，中位發生時間延遲44周；且利拉魯肽組的HbA1c達標（HbA1c≤6。5%）及複合終點達標（HbA1c≤7。0％且無重度或BG確認的症狀性低血糖和體重增加）的比例均較OAD組高［9］（圖2）。另外一項真實世界的研究也顯示相比應用不足1年的患者，利拉魯肽起始治療並堅持應用1年以上者能更好地控制代謝指標，包括HbA1c、體重及BMI［10］。此兩項研究充分顯示了早期起始、長期應用利拉魯肽的優勢所在。
圖2。 LIRA-PRIME研究顯示利拉魯肽顯著降低血糖控制不佳風險
T2DM遠期心獲益 & GLP-1RA循證證據+指南力薦
糖尿病治療的遠期目標是透過良好的代謝控制達到預防慢性併發症、提高患者生活質量和延長壽命的目的［11］。來自上海交通大學附屬第一人民醫院的彭永德教授指出，T2DM患者中約1/3合併心血管疾病（CVD），其中85。8%的CVD被歸類為動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）［12］。CVD是糖尿病患者死亡的最主要原因［13］。所以，應充分重視糖尿病患者心血管風險管理。多種危險因素管理可顯著降低ASCVD相關心血管風險。而GLP-1RA具有降糖、降壓、降脂減重，多重改善ASCVD相關危險因素。其機制可能為GLP-1RA多環節抑制動脈粥樣硬化過程中的炎症反應、減輕氧化LDL（ox-LDL）誘導的血管內皮損傷、減少高血脂、糖尿病導致的動脈硬化斑塊形成等作用［14-17］。
在CDS年會中貴州醫科大學附屬醫院的時立新教授帶我們重溫了GLP-1RA利拉魯肽的心血管結局研究（CVOT）LEADER 研究。此研究是一項多中心、國際、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。結果顯示，針對T2DM伴心血管高風險患者，中位隨訪3。8年，與安慰劑組相比，利拉魯肽組可顯著降低主要心血管不良事件風險（MACE）13%（非劣效檢驗
P
<0。001，優效性檢驗
P
=0。01）；顯著降低心血管死亡風險22%（
P
=0。007）；顯著降低全因死亡風險15%（
P
=0。02）［18］（圖3）。
圖3。 LEADER研究結果顯示利拉魯肽可以降低主要心血管不良事件
一系列LEADER研究事後分析顯示［19］，利拉魯肽的心血管保護作用獨立於基線血脂水平和他汀類藥物的應用、獨立於減少低血糖發生［20］。對糖尿病合併多血管區病變的患者同樣有效［21］。利拉魯肽是在患者充分應用已證明心血管獲益藥物應用基礎上進一步降低了T2DM患者心血管殘餘風險，其證實糖尿病合併CVD或高風險患者在標準心血管藥物治療基礎上使用利拉魯肽可以進一步減少心血管事件發生風險。基於此項研究國家藥品監督管理局（NMPA）正式批准了利拉魯肽的心血管適應症，即用於降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風險。利拉魯肽成為目前中國唯一具有心血管適應症的降糖藥物。
2020年釋出的ADA最新糖尿病診療標準［22］、CDS年會剛剛釋出的2020年CDS指南中，均對GLP-1RA等新型降糖藥物進行了推薦更新：T2DM患者合併ASCVD或者心血管高風險，在二甲雙胍治療基礎上無論HbA1c控制如何均應儘早啟用GLP-1RA等已證實心血管獲益的降糖藥物。相比較2018ADA/EASD共識，新的指南增加了對於具有心血管高風險指標的人群的推薦，將降低心血管事件風險視為這類人群首要治療目標。
GLP-1RA的研發之路不斷前行，來自北京大學人民醫院的紀立農教授帶我們認識了最新一代的GLP-1RA周製劑司美格魯肽。雖同是周製劑，司美格魯肽在降糖、減重方面優於艾塞那肽周製劑和度拉糖肽［23，24］；同時司美格魯肽在其CVOT研究中觀察到顯著的心血管獲益［25］， 在中國受試者進行的臨床研究中降低HbA1c達1。8%，提高HbA1c（＜7%）達標率達86%［26］，是適合中國T2DM的GLP-1RA之選。
總結
隨著臨床研究、循證證據的不斷湧現，T2DM治療的理念不斷完善。本屆CDS年會中展示了GLP-1RA等新型降糖藥物的眾多證據。GLP-1RA同時具有降糖、改善β細胞功能和胰島素抵抗、改善心血管危險因素，並具有遠期心血管獲益等作用，可以滿足臨床治療的需求所在，得到國內外各大指南的一致推薦。最新發表的2020CDS指南亦推薦T2DM患者合併ASCVD或者心血管高風險，在二甲雙胍治療基礎上無論HbA1c控制如何均應儘早啟用GLP-1RA等已證實心血管獲益的降糖藥物。最新一代GLP-1RA周製劑司美格魯肽循證證據完善，臨床應用未來可期。
