24歲的轉移性腸癌患者，如何治療達到完全緩解？

結直腸癌是全球癌症相關死亡的第二大原因。儘管手術治療是早期腸癌患者重要的治療選擇，但21%的患者確診時有遠處轉移，沒法手術。對這部分不可手術切除的情況，化療和靶向藥物等治療措施極大地改善了患者的生存期。另外，還有4%-5%的腸癌患者存在微衛星高度不穩定的情況，有研究報道這部分患者可以透過免疫治療獲得好的治療效果。

KEYNOTE-177研究比較了PD-1抑制劑K藥相比標準化療治療微衛星高度不穩定腸癌的情況。與標準的化療相比，PD-1抑制劑改善了患者的生存期，而且減少了不良反應發生的機率。

CHECKMATE-142研究表明，與單一的PD-1抑制劑相比，將免疫治療雙子星一起使用，也就是CTLA-4抑制劑伊匹木單抗和PD-1抑制劑納武利尤單抗聯合，可以提高治療的效果。

目前，對於存在微衛星高度不穩定的腸癌患者，是使用PD-1抑制劑單藥，還是選擇免疫治療雙子星呢？兩者療效都可以，但在臨床治療中，還是需要根據患者情況做最優選擇。我們一起來看文中的案例。

免疫雙子星讓腸癌轉移患者完全緩解

一名24歲的男性患者，無吸菸史，少量飲酒，沒有既往病史。因一個月之內出現反覆腹瀉和便秘而就醫，確診出右側結直腸癌。患者的母親患有結直腸癌，二級親屬有患胃癌、肝細胞癌、咽癌和宮頸癌的情況，患者的疾病是有家族史的。

經血液檢測沒發現CEA或CA19-9的異常，增強CT檢查發現升結腸有一個巨大的腫塊，直接侵犯了右側輸尿管和十二指腸。這種情況會影響手術切除的成功性。腫瘤侵入了右側下腔靜脈，腫瘤周圍有一些腫大的淋巴結，但是沒有明確的證據表明有遠處轉移。結直腸鏡檢查發現腫瘤有潰瘍，活檢的病理分析顯示為低分化腺癌。

圖1。確診病情的時候腫瘤病灶大小和侵犯情況

經過仔細分析，臨床醫生認為手術是一個可行的方案，但由於腫瘤病灶大，以及對周圍組織的浸潤，手術可能無法徹底治癒，因此決定先進行新輔助治療。活檢組織進行的基因檢測發現有KRAS基因突變，微衛星高度不穩定（MSI-H）。

第一個階段的治療藥物是卡培他濱、奧沙利鉑和貝伐單抗，患者出現了一級的噁心。三個療程之後，CT檢查發現腫瘤病灶變大了（112×72毫米），並且出現了多發的轉移。第一個階段的治療失敗了。

第二個階段根據微衛星高度不穩定的情況使用免疫治療雙子星。每三週給予一次240毫克的PD-1抑制劑納武利尤單抗，聯合每公斤體重1毫克的CTLA-4抑制劑伊匹木單抗。這個治療措施效果明顯，腫瘤縮小至52×49毫米。所有的肺部轉移灶幾乎消失了。

圖2。 免疫治療之後肺部轉移灶消失

既然免疫藥物的治療效果不錯，那就乘勝追擊。患者繼續使用了三個療程的PD-1單藥，每次240毫克的納武利尤單抗。治療後，腫瘤縮小至49×46毫米，幾乎檢查不到肺部轉移灶了。在整體治療期間，患者僅僅出現了2級的皮炎。

在最後一個療程的PD-1抑制劑治療後四周，患者進行了手術切除，並進行了十二指腸切除重建。切下來的腫瘤病灶經病理活檢發現，腫瘤完全被肉芽組織覆蓋，沒有活細胞了，被評估為完全緩解。

由於患者患病年齡較小，因此被懷疑具有林奇綜合徵。這是一種常染色體顯性遺傳病，由於DNA 錯配修復基因發生胚系突變所致，林奇綜合徵患者的患癌風險高。隨後的基因檢測果然發現有MSH2基因胚細胞突變，患者進行了相應的遺傳諮詢，醫生囑託按時複查，患者術後12個月後生活狀態良好。

啟示

案例中的患者，第一個治療階段使用化療失敗，導致病情進展。那麼是否應該在第一階段直接使用免疫雙子星，效果會不會更好呢？也許化療並非毫無用處，雖然對腫瘤的治療沒有直接效果，但是有可能激發了一些腫瘤抗原的釋放，這樣後面使用免疫治療藥物才能達到更好的療效。

另外，如果患者第二階段治療的藥物沒有選擇免疫雙子星，而是隻用了PD-1抑制劑單藥治療，這樣會不會也能達到最終的治療效果呢？對這個問題的答案我們暫時不知道。

在實際的治療過程中，還是應該結合自身情況，聽取醫生的建議，爭取獲得最好的療效，達到最佳的生存獲益。

參考文獻：

Shota Igaue， et al。， A pathological complete response after nivolumab plus ipilimumab therapy for DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colon cancer： A case report， Oncol Lett。 2022 May 17；24（1）：211。