吳小華教授：高達70%晚期卵巢癌患者易復發，靶向治療讓患者可以說“不”
《醫師報》融媒體記者 秦苗
很多癌症患者在確診以後很長時間裡都會生活在恐懼中。
對於卵巢癌患者來講，這種恐懼可以從資料中一目瞭然，因為70%的晚期卵巢癌在初次化療後3年內會復發，這是非常令人恐懼的。
因為一旦復發，治療的選擇非常有限，並且效果甚微，基本是不可能治癒的。
吳小華 教授
■復旦大學附屬腫瘤醫院婦瘤科主任
■ 婦科腫瘤綜合治療組首席專家中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會主任委員
■ 上海市抗癌協會婦科腫瘤專業委員會主任委員
■ 中華醫學會婦科腫瘤專業委員會常委
■ IGCS（國際婦癌學會）教育委員會委員、亞太地區理事候選人
■ 美國SGO（婦癌學會）國際委員會委員
■ 美國西北大學Prentice婦產科客座教授
卵巢位於女性盆腔內，左右各一個、大小如核桃，小小器官卻承載著女性內分泌和生育的使命。器官雖小，但從國家癌症中心最新發布的全國癌症統計資料報告顯示，卵巢癌的發病率和死亡率均有穩中上升的趨勢，且大多數的患者診斷時已處於中晚期。卵巢癌起病隱匿，不易察覺，作為女性生殖系統常見的三大惡性腫瘤之一，相比於乳腺癌、宮頸癌，子宮內膜癌，死亡率居婦科惡性腫瘤之首。
復旦大學附屬腫瘤醫院吳小華教授給我們分享一組資料，全球每年有超過23萬卵巢癌新發病例，死亡人數達15萬。我國每年只有約5。2萬名女性被確診為卵巢癌，但其中3。2萬人為此喪命。
約70%的卵巢癌患者一經發現，通常為晚期（3~4期），加之經過治療後高達70~80%的患者會極易復發。
卵巢癌一旦復發，可選藥物少，治療非常棘手。因此怎樣提高療效、延長復發時間是我們臨床面臨的重大問題。
“手術是遏制卵巢癌高複發率的第一關”
吳教授指出，卵巢癌的病因雖然尚未明確，但卻是多因素、多步驟、多階段發展過程，透過對臨床病例的觀察和歸納，發現罹患的女性往往不止有一種高危因素。
從遺傳學角度來講，研究發現，
50歲之前發病的患者多有卵巢癌家族史
，有的女性70歲之前發生卵巢癌的風險明顯增加，一部分患者罹患卵巢癌是由其父母透過特異的遺傳（BRCA1/BRCA2基因）。這些所導致的結構或功能異常，會使其攜帶者卵巢癌發病危險度遠高於一般人群；從生殖角度來講，卵巢癌目前病因還不清楚，但可以肯定的是隨著女性排卵的次數增多，發病率越高。究其原因，隨著排卵的增多，卵巢上皮不斷地修復導致上皮基因突變，引發卵巢癌。所以這些因素可能與卵巢的發病是相關的，但真正因素還是不明朗。
為什麼發病率低，死亡率卻這麼高？難道在卵巢癌的治療中，一直沒有任何進展嗎？吳教授告訴《醫師報》記者，不是這樣的。總體來講，卵巢癌的治療方案有很多，手術＋放化療，靶向和免疫治療是目前臨床中三大主流治療手段。卵巢癌的標準治療方案一直是腫瘤細胞減滅術 + 化療，大部分患者術後需要輔以紫杉類聯合鉑類方案的化療，80%晚期患者在一線治療中有效，但有超過 70% 的患者在治療後 3年內會復發，無鉑化療的間期不斷縮短，甚至發展為鉑類耐藥，再加上覆發後手術困難，選擇藥物也非常有限，這是導致卵巢癌生存期短的最重要的原因。
吳教授進一步闡述了近年來三大治療手段的進展，他指出，對於手術治療卵巢癌來講，切除的徹底性關乎患者預後。由於卵巢癌發現時晚期患者居多，同時轉移後涉及的臟器多為上腹部臟器，所以手術切除困難，導致大多數卵巢癌的患者均集中在各大專科醫院。對於復旦大學附屬腫瘤醫院來講，每年都承擔上海地區約44。6%的卵巢癌患者的診療，如此巨大的診療體量，對於一個專科醫院來講，肩上的責任可想而知。
“對於手術治療來講，留給我們的可操作空間有限，只有透過不斷地把手術切除範圍擴大，才能提高生存時間。研究顯示，擴充套件到盆腔時，切除率可以提高到50%，我們切的越乾淨，患者的生存時間就越長，這也是手術不停的從下往上擴充套件的原因。所以近年來，復腫卵巢癌R0切除後5年生存率可以達到49。7%，這個資料與世界發達國家水平相當。”所以，對於一名初診的患者早期評估至關重要。目前在復旦大學附屬腫瘤醫院透過術前評估，採取新輔助化療的方式大概佔據31%，生存率可提高57。8%。
靶向治療，讓我們的患者不再恐懼癌症復發”
“手術爭取達到肉眼看不見是手術治療的最高目標，為化療和復發治療加分，輔助化療為主的全身系統性治療，是卵巢癌治療的重要措施，首選含鉑聯合化療，要做到足量足療程，然而臨床上，仍有70%~80%的卵巢癌都有復發，且復發後再治療的效果非常差。所以為了推遲卵巢癌復發，除了規範的化療週期之外，我們想了很多辦法，比如中醫中藥療法，很多癌症患者因害怕復發，不得不嘗試各種各樣的方案，甚至會‘劍走偏鋒’，但究竟是否有效，我們也不得而知，我想更多的是給患者尋求心理安慰，並沒有確切的循證醫學證據。”
但即便如此，大部分患者仍然面臨著遲早會復發的問題，這個問題一直困擾我們。所以，如何延長復發間隔，就涉及到維持治療。維持治療對於延長卵巢癌復發間隔有重要作用，一旦卵巢癌復發，其復發間隔決定了其治療手段，若患者為6個月以上的復發，則為鉑敏感復發，而6個月以內的復發，則為鉑耐藥復發。卵巢癌的化療非常規範，鉑敏感是化療有效的重要因素，而維持治療延長的復發間隔，在一定程度上可以達到保持“鉑敏感”的效果，使卵巢癌復發後的再治療對鉑類化療依舊有好的治療反應，從而有一個好的預後。總之，停藥到復發的時間越長，鉑敏感性越好，後續的治療效果更理想，因此，維持治療延長卵巢癌復發間隔具有重要意義。
近年來，隨著晚期卵巢癌從標準手術化療時代到靶向治療時代再到如今的免疫治療時代，整體治療策略的應用顯著延長了患者的生存期。既往，卵巢癌藥物研發圍繞化療藥物和抗血管生成類靶向藥物，雖有進展，但總體發展緩慢。近兩年，隨著 PARP 抑制劑和免疫治療藥物的全面開花，卵巢癌治療也迎來了久違的春天，正逐漸成為卵巢癌治療的新選擇之一。
“高質量的臨床研究，使我們更加有底氣”
我國多項卵巢癌臨床指南提出，長期以來，用於複發性卵巢癌維持治療的藥物不多，貝伐珠單抗維持治療的療效持續時間較短。近年來，PARP抑制劑作為一線維持治療藥物完成了多項Ⅲ期臨床隨機對照試驗，療效顯著，已成為卵巢癌患者一線維持治療的最佳選擇。其中SOLO-1等卵巢癌治療領域眾多里程碑研究結果公佈，奧拉帕利逐漸將卵巢癌維持治療向前線治療推進，從而覆蓋更多的患者。
“在臨床中，對於所有新診斷的卵巢癌病人，我們首先應該建議她做一個基因檢測，並針對患者的基因分型制定精準的維持治療方案。明確存在BRCA基因突變的患者（約佔20%），一線化療後即可使用奧拉帕利。對於沒有BRCA基因突變的，如果患者存在同源重組修復通路缺陷（HRD），也可能會推薦一線維持治療；其次，對於鉑類敏感復發的患者，不管有沒有BRCA突變，奧拉帕利可作為二線維持治療，並且從比例來講，現階段卵巢癌二線復發後用奧拉帕利的比例最高；三是BRCA突變的患者，三線化療後使用奧拉帕利治療。”
今年的歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO）上，SOLO-1研究5年隨訪資料重磅公佈，SOLO-1研究在卵巢癌治療領域具有里程碑意義，它是第一項將PARP抑制劑應用於卵巢癌一線維持治療並獲得顯著生存獲益的三期臨床研究。結果顯示，奧拉帕利一線維持治療可使幾乎一半的BRCA突變患者5年無復發，中位的PFS達到56個月。“這對於該類患者來講意義重大，相當於我們可以有希望在一線治療階段阻止患者復發，第一關控制住了，就不需要再經歷第二關、第三關。”尤其SOLO-1研究當時入組的中國患者資料同樣給力，吳教授認為，復腫作為中國入組患者例數最多的中心，也正因為有了SOLO-1的資料的支援，我們在臨床診療中多了幾分“底氣”。我們可以清楚的告訴患者，如果是BRCA突變，及時服用奧拉帕利後，疾病進展或死亡風險可以降低67%，這的確是一個很大的效價比。
後記
作為復旦大學附屬腫瘤醫院婦科腫瘤多學科綜合治療首席專家，吳教授率領他的團隊，2003年起在國內率先開展了年輕宮頸癌患者保留生育功能手術，目前已完成近400例經腹根治性宮頸切除術，在保證腫瘤安全性和提高妊娠率上進行革新，提出的“復旦標準”被美國NCCN宮頸癌臨床指南2015年引用並推薦，所採用術式步驟已被美國《Radical and reconstructive gynecologic cancer surgery》教科書作為標準圖譜。近年來，作為國內腫瘤專科醫院的主力軍一直致力於各類臨床試驗研究，
復旦大學附屬腫瘤醫院婦瘤科成立於上個世紀50年代，是我國最早成立婦科專門治療婦科腫瘤的專科。作為我國婦科腫瘤的領域的“領路者”，近半個世紀以來，積極開展臨床研究。現階段，該中心牽頭並參與的包括卵巢癌、宮頸癌等國際多中心和國內多中心多達50餘項，包括免疫治療，血管靶向治療等，在精準醫學的大趨勢下，面對婦癌在免疫治療和靶向治療中的突破，我們中國的婦癌醫生任重而道遠。
