線粒體可能是健康大腦的關鍵嗎？
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一些研究人員懷疑，生活在我們細胞中的這些細菌祖先可能會導致廣泛的神經和精神疾病。
早在最早的動物遊過古代的冰河時期之前，就發生了生命史上最重要的遭遇之一。一種原始細菌被我們最古老的祖先吞沒——一個單獨的自由浮動細胞。兩者融合在一起，形成了持續了十億多年的互利關係，後者提供了一個安全舒適的家，前者成為能量發電廠，推動了維持生命所需的過程。
這是迄今為止關於細胞成分或細胞器（稱為線粒體）如何出現的最佳假設。今天，數萬億的這些細菌後代生活在我們體內，產生ATP，這是維持我們細胞的分子能量來源。儘管線粒體不可分割地融入人體的機制中，但它也攜帶著細菌和過去的殘留物，例如他們自己的DNA集。
構成人類基因組的DNA包含在我們細胞核中。但線粒體擁有自己的圓形DNA集，這可能是其古代細菌過去的殘餘。
這些特徵使線粒體既是我們細胞的關鍵元素，也是潛在的問題來源。就像構成人類基因組的細胞核內的DNA一樣，線粒體DNA可以存在突變。年齡、壓力和其他因素可能會擾亂線粒體的許多功能。除此之外，線粒體損傷可以釋放分子，由於這些分子與細菌的相似，我們的免疫系統可能會被誤認為是外來入侵者，從而引發對我們自身細胞的有害炎症反應。
有一個器官似乎特別容易受到線粒體損傷：我們渴望力量的大腦。美國國家神經疾病和中風研究所（NINDS）研究神經退化的博士後研究員Andrew Moehlman表示：“細胞的能量要求越高，線粒體越高，線粒體健康就越重要——因此出錯的可能性更大”。根據一些估計，每個神經元可以有多達200萬個線粒體。
少數但越來越多的科學家現在將注意力轉向線粒體對大腦健康的貢獻。對人類和實驗室動物的研究——儘管其中大部分仍然是初步的——表明，這些細胞器可能是幾乎所有型別大腦疾病的關鍵，包括自閉症等神經發育狀況、抑鬱症和精神分裂症等精神疾病以及帕金森氏症等神經退行性疾病。對於研究大腦疾病的研究人員來說，它們甚至可能是一個持久謎團的核心：遺傳傾向和環境影響如何相互作用，使人們面臨患這些疾病的風險。
圖片來源：科學史影象/阿拉米相簿
除了紅細胞外，我們幾乎所有的細胞都含有線粒體（透過顯微鏡顯示）。一些細胞只有少數——其他細胞，如神經元，可以擁有超過一百萬個。
能量發電廠的問題
20世紀60年代，研究人員發現線粒體擁有一套獨特的遺傳物質。調查顯示，線粒體DNA與細菌一樣，形成一條圓形鏈，僅編碼37個基因——僅佔人類基因組中數萬個基因的一小部分。
不久後，在20世紀70年代，耶魯大學的一名博士生道格拉斯·華萊士對線粒體DNA產生了興趣。華萊士推斷，由於線粒體是身體能量的主要產生者，其DNA的突變會導致疾病。華萊士回憶說，直到1988年，他和他的同事才在線粒體DNA突變和人類疾病——萊伯的遺傳性視神經病變（一種導致突然失明的疾病）之間建立了第一個聯絡，醫學研究人員才開始認真對待這個問題。
此後，研究人員將數十種疾病與線粒體DNA和與線粒體功能相關的核DNA的改變聯絡起來——有趣的是，其中大多數要麼是神經性質的，要麼對大腦產生一些影響。華萊士現在是費城線粒體和表觀基因組醫學中心兒童醫院的主任，他有一個簡單的解釋：儘管大腦只佔人類體重的2%，但大腦消耗了大約身體能量的五分之一。正如美國大都會停電期間電壓水平下降時，高能電器也會受到不成比例的影響一樣，即使線粒體功能的微小降低也會對大腦產生很大影響。
華萊士對線粒體如何導致自閉症譜系障礙特別感興趣。幾個研究小組的研究表明，線粒體疾病是由細胞器缺陷引起的多種症狀，在自閉症患者中（5%）比普通人群（約0。01%）更普遍。另外30%至50%的自閉症兒童表現出線粒體功能障礙的跡象，例如細胞呼吸產生的某些副產品水平異常，這是產生ATP的過程。
在一些自閉症患者中，科學家確定了線粒體DNA的遺傳差異，或者已知影響線粒體功能的人類基因組中大約數千個基因中的一些基因的遺傳差異。需要做更多的工作來確定這些基因變異是否真的導致或促成了自閉症，但最近一項針對小鼠的研究表明，可能存在聯絡。華萊士及其同事今年在PNAS上報告稱，線粒體DNA的特定突變可能導致小鼠自閉症樣特徵，包括社互動動受損、緊張和強迫行為。
基因改變並不是線粒體導致自閉症的唯一途徑。某些環境因素，如有毒汙染物，與患病風險較高有關。美國亞利桑那州鳳凰城兒童醫院的兒科神經學家和自閉症研究員Richard Frye和他的同事發現，這些因素也可能擾亂自閉症患者的線粒體健康。在一項研究中，他們發現，自閉症兒童出生前暴露的空氣汙染量改變了他們的線粒體產生ATP的速度。在另一項研究中，研究人員發現，早期接觸鋅等營養金屬和鉛等有毒金屬與晚年自閉症患者的細胞器功能如何之間存在相關性。這些發現共同表明，線粒體是自閉症與導致該病的環境影響之間缺失的環節。
Frye表示：“現在對這些做出任何堅定的結論還為時過早，但看起來許多自閉症兒童的線粒體確實被打亂了”。“環境暴露，特別是在早期，可能正在將線粒體程式設計為具有不同型別的呼吸生理學”。
研究人員還發現了精神分裂症和抑鬱症患者的線粒體功能障礙的跡象，例如糖代謝以創造能量的方式受到干擾。此外，研究還表明，線粒體可能對許多精神疾病的風險因素很敏感：早期的心理壓力。例如，在童年經歷創傷事件的人似乎每個細胞有更多的線粒體基因組。布朗大學的生物精神病學研究員Teresa Daniels表示，線粒體DNA的上升——這可能表明新的線粒體的形成——可能是為了彌補細胞器的問題，她正在研究這個問題。Daniels是2020年《臨床心理學年度評論》論文的合著者，該論文討論了線粒體在精神疾病中的作用。
托萊多大學研究腦部疾病的醫生兼科學家Robert McCullumsmith表示，儘管線粒體功能障礙出現在廣泛的腦部疾病中，但目前還不清楚這些細胞器的缺陷是這些疾病的主要原因還是次要影響。“這有點像雞和蛋問題”，然而，研究線粒體在這些疾病中的作用很重要，他認為有希望，也有證據表明，針對線粒體的治療方法最終可能會使患者受益，即使他們無法治癒這些疾病。
當朋友成為敵人時
當線粒體受損或功能失調時，一個後果就是ATP減少，因此大腦正常執行的能量減少。但線粒體可能導致大腦疾病的另一種方式源於其祖先的過去。
作為細菌的後代，線粒體具有DNA和其他成分，當細胞受傷或壓力時，可以釋放，我們的免疫系統將它們誤認為是外部威脅。2010年，哈佛大學的研究人員報告稱，有嚴重身體傷害的人（如車禍造成的骨折或出血）的血液中，線粒體DNA迅速釋放到血液中。這反過來又吸引了免疫細胞，並引發了模仿敗血症的嚴重炎症反應——一種危及生命的疾病，免疫系統攻擊身體自身的組織。
幾年後，當時是耶魯大學博士後菲利普·韋斯特和他的同事們表明，即使沒有如此嚴重的傷害，DNA也可以從線粒體中洩漏並激活免疫系統——例如，當細胞器缺乏關鍵蛋白質時。
根據越來越多的研究，線粒體DNA釋放引起的炎症可能會導致帕金森氏症、阿爾茨海默氏症和肌萎縮側索硬化症（ALS）等神經退行性疾病造成的損害。在不同的研究領域，科學家將這些疾病與炎症和無法正確清除有缺陷線粒體的細胞聯絡起來。線粒體引發的炎症可能是兩者之間缺失的環節。
例如，與某些形式的遺傳性帕金森病相關的兩個基因（PINK1和PRKN）的突變導致受損線粒體被分解並從細胞中清除的過程中出現問題。2019年，由NINDS的Richard Youle領導的一個小組證明，在PINK1和PRKN突變的小鼠中，誘導線粒體損傷（透過徹底運動或改變線粒體DNA）啟用炎症分子。這些動物還在大腦中失去了產生多巴胺的神經元，並出現了運動問題——這是帕金森病的標誌。然而，當研究人員重複對設計為缺乏重要炎症分子的小鼠進行實驗時，這些影響並沒有發生。這些發現共同表明，在遺傳上易患帕金森氏症的動物中，線粒體DNA的壓力或故障都可能引發促進疾病的炎症。
圖片來源：科學史影象/阿拉米相簿
細胞有幾種質量控制機制來去除功能障礙的線粒體。一個重要的機制涉及蛋白質帕金和PINK1。當線粒體受損時，PINK1和Parkin招募了一個吞噬細胞器，吞噬細胞器並開始降解它的過程。當這種質量控制系統失敗時，受損的線粒體DNA（mtDNA）可以從線粒體中逸出。（這如何發生仍然是一個懸而未決的問題，但它可能會透過特殊的毛孔或線粒體膜破裂退出）。一旦釋放，mtDNA片段可以啟用cGas-STING或炎症體等分子，兩者都能感知病毒和其他入侵者的外來DNA。這反過來又會增加細胞因子的產生並導致炎症。
Moehlman表示，儘管需要做更多的工作來確定人類是否發生同樣的過程，但“有很多證據表明，未能保持健康的線粒體是導致帕金森症狀發展的早期病理事件之一”。Moehlman與Youle在《細胞和發育生物學年度評論》中合著了2020年的一篇論文，討論了線粒體問題如何導致神經退化。
隨著越來越多的證據表明線粒體DNA洩漏是壞訊息，一些研究人員正在將注意力轉向原因。德克薩斯農工大學的免疫生物學家West表示，許多過程可能正在發揮作用。一種情況是，隨著時間的推移，細胞器會彈出恆定的低水平的DNA——當遺傳或環境因素加劇時，這種積累可能會達到疾病發生的閾值。
心理壓力可能是這樣一個因素。在2019年的一項研究中，哥倫比亞大學線粒體心理生物學家Martin Picard和他的同事報告說，在一項簡短的公開演講任務後，參與者被要求保護自己免受涉嫌的侵犯，血液中自由浮動的線粒體DNA水平上升，這表明線粒體已經驅逐了他們的遺傳物質。
這種線粒體損傷和DNA釋放可能導致炎症似乎起作用的人類疾病，即使在沒有感染的情況下，如癌症、自身免疫性疾病和神經退行性疾病。
他和其他人還懷疑線粒體引起的炎症可能是衰老本身的關鍵驅動因素。在最近的一項研究中，West的團隊證明，被設計為具有不穩定線粒體DNA的小鼠衰老得更快，出現頭髮和骨骼脫落等問題，並過早死亡。消除線粒體DNA啟用的免疫系統元素逆轉了這一過程，將動物的壽命延長了大約40天。（這些結果在bioRxiv上釋出之前釋出，但尚未經過同行評審）。如果未來的研究證明這一點，它將提供證據，證明至少在這些小鼠中，衰老部分是由線粒體損傷驅動的。
多用途線粒體
線粒體還有其他功能，有助於保持健康的大腦功能——或者在出錯時引起問題。例如，線粒體有助於控制被稱為活性氧的細胞代謝的潛在有毒副產品和皮質醇等應激激素的合成的平衡。線粒體也是高度動態的——透過訊號分子和物理連線相互通訊。它們不斷經歷裂變，當它們結合時，一個大線粒體分裂成兩個較小的線粒體或融合。這些正在進行的相互作用也可能以研究人員才剛剛開始意識到的方式影響大腦功能和行為。
瑞士聯邦理工學院的行為神經科學家Carmen Sandi和她的團隊檢查了高度焦慮行為的小鼠線粒體，例如不太願意花時間在開放區域。他們發現，在這些動物中，與焦慮程度較低的動物相比，伏隔核神經元線粒體（參與處理獎勵的大腦區域）不太擅長產生ATP。高焦慮動物還表現出較低水平的參與融合的酶——這使得線粒體能夠結合和混合其內容物，以便在需要時相互支援。研究人員發現，提高這種蛋白質的水平不僅可以恢復線粒體功能，還可以減少焦慮行為。
像這樣的發現讓科學家有理由希望有一天他們能夠開發針對這些細胞器的腦部疾病的治療方法。例如，Frye最近開始了一項臨床試驗，以調查營養補充劑是否可以扭轉他的團隊在自閉症兒童中發現的線粒體異常。研究人員已經知道許多有助於增強線粒體功能的潛在治療方法——從藥物到行為干預，如鍛鍊。
測試此類干預措施需要時間。目前，科學家正忙於解開線粒體在大腦中的多種功能。這項工作大部分仍然是初步的，但來自各種學科的證據——包括神經科學、免疫學和心理學——讓科學家們對未來感到興奮。關於線粒體的新發現有很大的空間。
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