2015年全球有40萬人死於這種疾病，鄧麗君因它離世，這種困擾千萬人的疾病未來治療方向在哪裡？
1995年，香港著名歌星鄧麗君因哮喘離世，也讓更多人對哮喘這個疾病有了更深的認識。在中國，有多少人正被支氣管哮喘（哮喘）困擾，這個數字為4750萬。根據《柳葉刀》釋出的中國成人肺部健康研究顯示，中國20歲及以上人群哮喘患病率在4。2%1。引起哮喘病的原因多為遺傳因素、環境因素、藥物因素。哮喘的發病機制目前尚不完全清楚，可概括為免疫-炎症反應、神經機制和氣道高反應性及其相互作用。
哮喘導致的最嚴重後果是死亡！根據全球疾病負擔（GBD）2015報告的資料顯示，2015年，全球有40萬人死於哮喘。我國哮喘死亡率為3。6%2。哮喘是不治之症嗎？非也，它是一種以慢性氣道炎症為特徵的變態反應性疾病，有輕重之分。
哮喘可分為輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘。急性發作時的分級包括輕度、中度、重度、危重3。輕度哮喘患者會出現胸悶、呼吸困難等症狀，但是症狀比較輕微，一般對日常活動影響不大，只是在活動量較大的時候有胸悶的症狀；中度哮喘患者胸悶症狀會相對比較明顯，稍有活動就會出現胸悶；重度哮喘患者在發作時胸悶症狀突出，哪怕在靜息的時候也有可能會感到胸悶氣短；危重度哮喘患者會出現顯著的胸悶、呼吸困難，甚至會出現意識障礙，血氣分析的結果會顯示二氧化碳分壓顯著升高。
大部分哮喘透過合理的治療是可以控制的，但總有那麼一部分哮喘難以達到良好控制的狀態，那就是重度哮喘。
重度哮喘是致殘致死重要原因
根據GINA 2022，重症哮喘是指使用了大劑量ICS+LABA哮喘控制仍不理想，或需要大劑量ICS+LABA才能維持控制的哮喘。臨床表現為反覆發作的喘息、氣急，伴或不伴胸悶和咳嗽，具有氣道高反應和可變的氣流受限。這些都會干擾患者日常生活與睡眠。由於長期服用口服糖皮質激素（OCS），藥物副作用尤其明顯，包括肥胖、糖尿病、骨質疏鬆症、白內障、高血壓等；對患者來說，抑鬱和焦慮等心理副作用尤其令人擔憂。即使短期使用OCS也會導致睡眠障礙，增加感染、骨折和血栓栓塞的風險4。
重度哮喘通常會干擾患者家庭、社會和工作生活，限制職業選擇，並影響患者情緒和心理健康。患者通常會出現可怕或不可預測的病情惡化（急性加重）。重度哮喘患者經常感到孤獨和被誤解，因為他們的經歷與大多數哮喘患者截然不同。一項調查資料顯示，約8%重度哮喘患者因疾病帶來的痛苦嘗試自殺5。這都對重度哮喘患者在精神與生活方面帶來極大的負擔。
嗜酸粒細胞是哮喘重要檢測指標
哮喘是慢性氣道炎症性疾病，炎症細胞與細胞因子在其發生發展中起重要作用。與輕中度哮喘患者相比，重度哮喘患者血液、氣道組織中的炎症細胞升高更為明顯，細胞因子表達水平也明顯增加。氣道炎症判斷依據包括血嗜酸粒細胞增高（≥150/μl）、痰嗜酸粒細胞增高（≥2%）、FeNO（撥出氣一氧化氮）增高（≥20 ppb）、存在過敏因素、OCS依賴等等。
其中血嗜酸粒細胞對於重度哮喘患者而言是非常重要的檢測指標，據中國首個成人重度哮喘多中心佇列研究（C-BIOPRED研究）結果表明，在中國成人重度哮喘人群中，以誘導痰嗜酸性粒細胞比例作為2型炎症標誌物，C-BIOPRED佇列中嗜酸性粒細胞表型佔比為78。6%6-8。因此，在重症哮喘患者中嗜酸性粒細胞型哮喘最為常見，尤其需要受到關注。《嗜酸粒細胞增多相關性肺疾病診療中國專家共識》也指出，嗜酸粒細胞性哮喘（EA） 是最為常見的哮喘表型，其誘導痰中 EOS 增高，支氣管黏膜、黏膜下及肺組織中可見 EOS 浸潤7。
嗜酸粒細胞型哮喘的臨床特徵除了增高的血/痰嗜酸粒細胞，也包括頻繁急性發作、口服糖皮質激素（OCS）依賴、伴有合併症（如慢性鼻竇炎伴鼻息肉）、較差的肺功能、成年起病等。血常規中的嗜酸粒細胞計數對於哮喘患者而言是非常重要的檢測指標，不但可用於判斷哮喘臨床表型，也可用於評估抗炎治療是否有效。
值得一提的是，重度嗜酸性粒細胞哮喘是重度哮喘2型炎症表型中的常見型別。許多 EPD 最初表現為 EA，需注意鑑別。在治療上，根據 2022 年哮喘全球防治創議（GINA）階梯治療方案，重度嗜酸性粒細胞哮喘可透過針對2型炎症通路生物靶向治療如抗IL‑5/5R藥物和抗IL‑4R/13藥物，抗IgE等藥物中獲益。
中國重度哮喘控制現狀堪憂
中國重度哮喘患者情況如何？按照2015年人口普查資料，全國約有4750萬哮喘患者，其中約6%為重度患者1。根據2014年ERS和ATS制定的關於“重度哮喘定義、評估和治療指南”指出：重度哮喘佔哮喘患者的5~10%11。還有一項資料顯示，重度患者急診就醫頻率和住院頻率分別為輕中度哮喘患者的15倍和20倍12。其控制情況更是堪憂。2017 年，我國30個省市城區門診支氣管哮喘患者控制水平的調查，共納入3875例患者，結果顯示我國城區哮喘總體控制率只有 28。5%13。在總體控制率如此低的情況下，重度哮喘患者的控制情況更是不容樂觀。
此外，重度患者醫療成本負擔嚴重。英國的一項研究顯示，每位重度哮喘患者的醫療成本高於2型糖尿病、中風或COPD。在加拿大的一項研究中，重度哮喘估計佔哮喘費用的60%以上4。重度哮喘患者及其家人也承受著巨大的經濟負擔，不僅是醫療護理和藥物，還因為收入和職業選擇的損失。
在中國，根據全國哮喘研究協作組報道，2013—2014年間哮喘患者急性發作住院治療的直接費用（每人每次）達11，603元人民幣。由於哮喘疾病負擔的加劇，我國早在2008年將支氣管哮喘列為重點防治的慢性呼吸道疾病之一，並且列入健康中國行動（2019-2030年）主要控制的呼吸道疾病。
精準靶向生物治療是重度哮喘未來重要研究方向
GINA提出對於重度哮喘治療的目標在降低疾病急性發作和死亡率、減少藥物相關不良反應的風險（OCS）、降低激素的使用情況，達到哮喘症狀的良好控制，維持正常的活動水平。根據GINA2022，成人重度哮喘的治療根據階梯治療方案的第四級與第五級進行操作。在控制藥物及首選環節藥物路徑中，第四級為重計量維持ICS-福莫特羅。第五級為參考表型評估加用LAMA。考慮高劑量維持ICS-福莫特羅，±抗IgE，抗IL-5/5R，抗 IL-4R，抗TSLP。
GINA2022同時指出，對於血嗜酸性粒細胞水平升高（≥300/μL）的難治性哮喘患者，在考慮進行生物療法前，應先評估有無非哮喘病因，包括：類圓線蟲感染（因為類圓線蟲感染往往是無症狀的）。對於合併嗜酸性粒細胞增多症（≥1500/μL）的哮喘患者，應考慮嗜酸性肉芽腫伴多血管炎的可能，應儘可能避免使用抗-IL4R類藥物；因為此類患者未納入抗-IL4R的III期研究。
從全球重度哮喘患者發病情況及疾病負擔可以看出，重度哮喘患者的治療仍存在著較大未被滿足的需求，而今，生物製劑透過阻斷炎症因子訊號通路阻斷治療哮喘的臨床價值已被極大的驗證，重度哮喘患者十分迫切一種治療方法快速緩解病症。日前，針對此研發的生物製劑不斷湧現，重度哮喘已經進入靶向生物治療時代，未來精準治療或將是針對重度哮喘一個非常有前景的研究方向。
參考文獻
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