從殺死山羊的毒草，到拯救人類的藥品，二甲雙胍到底經歷了什麼？
目前全球有5。37億20-79歲成人患有糖尿病，佔全世界該年齡段人口的10。5%。而糖尿病人，最熟悉的口服藥物便是“神藥”二甲雙胍，它在糖尿病治療領域有著無可撼動的地位。
不過，神藥並不是這麼好當的，毒草出身的它，命運十分坎坷。從發現到成為降糖的一線藥物，它就整整蟄伏了70多年，藥生經歷之豐富都夠寫本書了。
01
殺死山羊的“山羊豆”
二甲雙胍的最初來源，其實是一種名為“山羊豆”的牧草。是原產於歐洲的豆科植物，也被稱為法國丁香。
（山羊豆Galega officinalis）
1891年，山羊豆被當做牧草引入美國，但是牧民們很快就發現，吃過這種牧草的牛羊，都會出現肺水腫、胸腔積液、低血壓等症狀，最後導致死亡。
其實山羊豆之所以能毒害牲畜，正是因為其富含胍類化合物。1918年，科學家在分析這種牧草的化學成分後就發現，這些胍類物質有降糖作用，能夠劇烈地降低血糖。
其中山羊豆鹼（異戊烯胍）效果是最為驚人，有望用於治療糖尿病，但礙於其驚人的毒性，實驗小鼠紛紛被毒死，使得它始終無法在臨床中被使用。
（山羊豆鹼結構式）
後來，科學家們嘗試調整山羊豆鹼的化學結構，在一番分子改造下，一系列胍類衍生物誕生了。二甲雙胍就是在這一背景下於1922年被合成出來的，因為療效顯著，二甲雙胍很快通過了人體研究，並順利應用於臨床。
至此，人類與糖尿病抗爭的歷史才翻開了嶄新的一頁。當時的二甲雙胍被命名為格華止，意為“葡萄糖的吞噬者”。
1957年，格華止作為百時美施貴寶旗下的產品，在法國獲得上市批准。第二年，格華止在英國上市。
終於，二甲雙胍進入了大眾的視野。
02
拯救人類的“神藥”
二甲雙胍的降糖機理比較複雜。現代醫學研究表明，其藥理學分子機制涉及多器官、多組織相關的眾多靶分子。
作用於肝臟，抑制糖異生，減少肝糖輸出；
作用於外周組織（肌肉、脂肪），提高胰島素敏感性，促進它們從血液中攝取利用葡萄糖；
作用於腸道，抑制腸壁細胞攝取葡萄糖，提高胰高血糖素樣肽- 1水平；
保護胰島β細胞功能，改善胰島素分泌狀態，間接促進血糖水平的控制。
隨著臨床應用經驗的積累和基礎研究步伐的前進，人們對二甲雙胍在其他型別疾病治療中的作用有了更多認識。
抗衰老：二甲雙胍能增加向細胞中釋放的氧分子數量，或許能增加機體的強健程度並延長壽命。
減肥：二甲雙胍能增加胰島素的敏感性，減少脂肪的合成。
保護心血管：大量研究顯示，二甲雙胍對心臟的代謝、結構和功能有直接影響，可發揮心血管保護作用。
改善血脂：二甲雙胍可誘導脂肪的氧化，減少脂肪的合成，顯著降低2型糖尿病患者血漿中甘油三酯、膽固醇和低密度脂蛋白水平。
防脫髮：二甲雙胍可以透過誘導處於休止期的毛囊自噬，刺激毛囊進入生長期，促進毛髮生長。
治療多囊卵巢綜合症：二甲雙胍可透過減輕胰島素抵抗，恢復其排卵功能，改善高雄激素血癥。
抗腫瘤：二甲雙胍與血紅素聯用，可以靶向治療三陰乳腺癌。
治療自閉症：二甲雙胍可治療某些形式自閉症的脆性X綜合徵，改善他們的言語、行為和社互動動障礙。
協助戒菸：二甲雙胍能啟用AMPK 途徑，改善模型小鼠尼古丁戒斷症狀。
抗炎：二甲雙胍不僅能透過改善諸如高血糖、胰島素抵抗及致動脈粥樣硬化的血脂異常的代謝引數來改善慢性炎症，而且有直接的抗炎作用。
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03
醫學史上，還有哪些“神來之筆”？
許多西藥也是偶然的機會從植物中被人類發現而誕生的，諸如奎寧、阿司匹林、紫杉醇等。
根皮苷——坎格列淨
列淨類藥物最初都來自於一種叫根皮苷的植物。1982年科學家才發現根皮苷具有抑制SGLT1和SGLT2的作用，但由於根皮苷這種抑制作用選擇性不高，因此不能直接藥用。
後來科學家進一步最佳化，提高了腸道代謝穩定性和口服的生物利用度，於是在2013年，第一個SGLT2抑制劑坎格列淨在美國上市了。
柳樹皮——阿司匹林
1828年，人們首次從柳樹皮中提煉出黃色晶體物質，將其命名為水楊苷。水楊苷水解後生成葡萄糖和水楊酸，水楊酸正是柳樹中起止痛作用的有效成分。但藥用的水楊酸穩定性差、副作用強。
1897年，就職於德國拜耳的化學家費利克斯 · 霍夫曼給水楊酸添加了一個乙醯基團，製造出臨床效果更好的乙醯水楊酸，在註冊專利時被命名為阿司匹林。
金雞納樹皮——奎寧
美洲的印第安人自古以來一直用金雞納樹皮治療瘧疾，17 世紀的西班牙殖民者在美洲發現了這種樹皮的功效，將其視為靈丹妙藥廣為推廣。
歐洲傳教士甚至把它帶到中國，治癒了康熙皇帝的瘧疾。1820 年，法國科學家從金雞納樹皮中提純了奎寧，使瘧疾的治療更為方便、精準。
紅豆杉——紫杉醇
紫杉醇的發現始於上世紀60年代美國國家癌症研究所（NCI）的一項在植物中尋找抗腫瘤成分的篩選計劃。
NCI的化學家在紅豆杉樣本中提純了一個具有抗癌活性的物質，因為含有羥基，而且又是從紅豆杉（又名紫衫）中提取出來的，就被命名為紫杉醇。
其實像這樣的“神來之筆”還有很多，真的要講，三天三夜都講不完。
但無論是二甲雙胍，還是奎寧、紫杉醇、列淨類降糖藥，哪個不是出身草根，而經千錘百煉後成為了造福人類的神藥。
相信在未來，還會有更多的“神藥”登上舞臺，請讓我們拭目以待~
