多因子檢測在肥胖導致的2型糖尿病檢測中的應用

2型糖尿病，又名非胰島素依賴型糖尿病，其特點是人體自身能夠產生胰島素，但細胞無法對其作出反應，使胰島素的效果大打折扣。在2型糖尿病發病過程中，除多基因遺傳以外，肥胖是造成2型糖尿病發生的最主要原因。肥胖引起糖尿病的機制，主要有以下兩個論點：1、肥胖以後脂肪細胞增大，導致體內代謝產物增加，使得胰島素訊號轉向發生障礙，而產生胰島素抵抗。2、增大的脂肪細胞吸引巨噬細胞，分泌炎症因子，阻斷骨骼肌內胰島素訊號傳導，使得胰島素髮生抵抗，而導致糖尿病出現。

英國格拉斯哥皇家醫院對253名2型糖尿病患者（年齡53。6歲±7。5歲）進行了一項為期兩年的研究（147名干預對照組患者，106名對照組患者），探討能否透過控制能量食物攝入減輕體重達到緩解糖尿病的作用。受試者接受了為期24個月的體重管理計劃，提供825-853kcal/天的液體飲食（奶昔/湯）12-20周，干預組在開始體重管理計劃時停止了所有口服抗糖尿病和抗高血壓藥物而對照組則繼續進行常規糖尿病護理。在初始階段、12和24個月時測量了血漿濃度、ghrelin、GLP-1和PYY的空腹血漿濃度。使用多變數線性迴歸模型檢查潛在預測因子。

實驗透過採集所有受試者靜脈血，運用MSD多重分析試劑盒，使用電化學發光檢測技術同時檢測激素（fasting leptin，ghrelin，GLP-1，PYY）水平。與傳統的ELISA平臺相比，MSD分析結果與單路免疫分析更為直接且更全面。

對於所有參與者，平均體重變化如圖1所示，體重的個體變化如圖2所示。干預組與對照組體重無顯著差異（p=0。470），但初始階段至12、24個月體重變化差異極顯著（p＜0。001）。

全飲食替代和食物重新引入後，干預組（n=128）5個月平均體重（SD）體重變化為14。4±6。8kg/14。3±6。0%（p＜0。001）。5至12個月的體重恢復（n=123）為3。4±4。7kg/4。1±5。6%（p＜0。001），5個月為6。4±5。8kg/7。7±6。8%（p＜0。001），分別佔最初體重下降的24%和44%。總體而言，干預組12個月時的減重10。1±8。0kg/10。0±7。6%（p＜0。001），平均體重恢復率為2。6±5。1kg/3。1±5。6%（p＜0。001）。在第1年到第2年之間。對照組參與者平均在12個月損失1。1±3。6kg/1。1±3。7%（p=0。003），在24個月損失2。1±5。2kg/2。1±5。0%（p＜0。001）。在干預亞組中，5個月時體重減輕與leptin（p＜0。001）和GLP-1（p＜0。001）顯著降低及ghrelin（p=0。002）顯著增加相關，但PYY保持相似（p=0。098）。在對照亞組中，5 個月時leptin濃度降低（p=0。009），並伴有適度的體重減輕。

飲食誘導的體重減輕期間ghrelin的升高是隨訪期間體重反彈的預測指標，並且隨著時間的推移，其濃度持續升高，這表明體重恢復的代償能力很小但很顯著，減輕ghrelin的影響可以改善WLM。

ghrelin是已知唯一增加食物攝入量的腸道激素，並與主觀飢餓感相關。ghrelin透過啟用下丘腦弓核內的神經元來刺激食物攝入，這些神經元共同表達刺刺激AGRP和NPY，兩者都是強大的刺激食慾的肽。在該項項研究中，干預組減重10%後，fasting ghrelin增加了40%，即使在體重恢復的情況下，這種增加也持續到 24個月。在對照組，初始期至24個月之間的適度體重下降導致ghrelin水平與干預組的水平匹配，表明ghrelin對甚至小的減肥也有高度的反應。雖然使用二甲雙胍等抗糖尿病藥物已被證明可以增加fasting ghrelin濃度，但沒有證據表明這有顯著影響，特別是在對照組，抗糖尿病藥物處方在初始期到12個月之間略有增加。ghrelin對體重變化比飽腹肽更敏感，飽腹肽在干預參與者中減少，但在對照組中增加。迴圈ghrelin增加的影響已經確定，患有和無肥胖的健康人以及癌症和食慾不振患者的食慾和食物攝入量顯著增加。

儘管在維持能量穩態方面發揮了重要作用，但沒有發現證據表明減肥後飽腹激素的變化會導致體重恢復，但有幾種可能的解釋：在減輕體重的狀態下，大腦對飢餓訊號比飽腹感更敏感，而飽腹感是由幾種食慾激素的累積作用引起的，這使得GLP-1、PYY和ghrelin不太可能具有特殊的預測性。此外，本次研究分析僅限於禁食期，儘管飯後飽腹感激素的影響最大。但空腹測量可能在預測治療結果方面有價值，有證據表明空腹和餐後食慾激素呈正相關，特別是對ghrelin。儘管缺乏證據表明GLP-1和PYY會導致體重的恢復，但干預組和對照參與者之間有明顯的差異。對照組的GLP-1顯著增加，而干預組的12個月和24個月時顯著降低。在12個月時在干預參與者中觀察到的PYY減少並沒有達到統計學意義，但與GLP-1一樣，有跡象表明在5個月時的變化會更大。GLP-1和PYY濃度通常在節食減肥後降低，但有時不變。血液中的激素水平不一定反映到達大腦神經元的濃度或其生理活動，如ghrelin，需要一種活躍的運輸機制來進入大腦，這可能會受到其他因素的影響。

體重恢復是多因素的，從學術角度來看，關於食物攝入的“自願選擇”與“生物決定論”的爭論很有趣，但在實踐中，行為是由生物學、環境和心理社會因素之間的相互作用產生的，體重恢復不應被視為不可避免的，而行為干預可能會受制於個人已知有利於改變食慾的習慣或認知。由於餐後胰島素和葡萄糖釋放，碳水化合物似乎是抑制ghrelin最有效的因素，而脂肪對其影響較弱，高蛋白餐透過介導飽腹感肽增加更可能有助於減輕餐後ghrelin的升高。人們按體重或體積消費食物，所以建議個人加入更多的低能量食物如湯，蔬菜，水果，豆類，以減少飢餓感和能量攝入。另外，體育活動作為一個獨立的減肥干預措施是無效的。

這項研究有幾個侷限性。僅僅研究了參與食慾調節的“核心參與者”，這是一項探索性分析，該研究並不是旨在研究WLM與食慾激素變化之間的關係。血液樣本沒有使用蛋白酶或DPP-IV抑制劑治療，這在理想條件下可能有益，儘管有證據表明新增阿丙氨酸或DPP-IV抑制劑對獲得總GLP-1和總PYY的檢測量並不那麼重要。

儘管有專家的臨床指導方針和大量的藥物治療，2型糖尿病大大降低了預期壽命，並且伴隨超重和肥胖使得發病率日益增加，這已經成為西方社會的常態。DiRECT實驗中結果提示：在64%成功減重10kg的受試者中，患病時間＜6年的2型糖尿病是可逆的，但緩解的臨床效果幾乎完全取決於控制飲食來達到減肥的效果，然而大多數人隨著時間的推移逐漸恢復體重，長期減肥是肥胖管理中最難解決的問題。

展望

飲食誘導的減肥後體重恢復被認為具有強大的生物基礎，而調節食慾的機制似乎有明顯的生理差異，這取決於一個人是處於正常體重還是保持減肥。食物攝入的穩態控制主要發生在下丘腦的弓形核內，這是由來自胃腸道的激素訊號的整合引起的。ghrelin、GLP-1、PYY和脂肪組織。在Sumithran等人的一項具有里程碑意義的試驗中報道說，飲食誘導的14%的體重減輕與ghrelin的顯著增加和促進飽腹感的GLP-1，PYY的減少有關。很明顯，食慾是飲食的強大生物驅動因素，但食慾相關激素的變化是否僅僅是減肥的結果，還是體重降低的補償性反應，需要在大樣本量的研究中進行進一步的探討。

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