根除幽門螺桿菌，“高劑量二聯療法”到底怎麼樣？
高劑量二聯療法是否能作為根除幽門螺桿菌的一線治療方案？
過去幾十年，阿莫西林、克拉黴素、質子泵抑制劑三聯方案曾是根除幽門螺桿菌的一線治療方案，但隨著抗生素耐藥率的增加，抗生素相關不良反應等因素導致患者依從性差，最終顯著影響幽門螺桿菌根除率，提出更有效的幽門螺桿菌根除方案具有重要的臨床意義。
12月11日，第二屆上海陸家嘴國際消化內鏡高峰論壇上，來自上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科的梁曉教授為大家詳細介紹了根除幽門螺桿菌的新方案——高劑量二聯療法。
當前針對高耐藥率的四聯療法仍存在一些問題
梁曉教授指出，目前幽門螺桿菌治療的困境主要在於抗生素耐藥性、CYP2C19基因多型性和患者依從性。
圖1：我國根除幽門螺桿菌常用抗生素的耐藥（2007年調研資料） ［1］
針對高耐藥率，2017年Maastricht V/Florence共識提出，在克拉黴素耐藥率高於15%-20%的地區，推薦使用鉍劑四聯或非鉍劑四聯療法 （所謂非鉍劑四聯療法就是伴同療法，即需要同時使用三種抗生素） ；在克拉黴素和甲硝唑雙重耐藥性較高的地區，推薦使用鉍劑四聯療法作為一線治療。
四聯治療的確能夠克服幽門螺桿菌治療當中抗生素耐藥的問題，提高根除率，但同時也帶來了一些問題。
梁曉教授指出，鉍劑四聯或非鉍劑四聯療法含有2～3種抗生素，可能會導致患者耐藥性增加；其次，有研究報道四聯療法的不良事件發生率更高。
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什麼是高劑量二聯療法？
1989年有研究首次報道了二聯方案，如標準劑量的質子泵抑制劑和阿莫西林或者單獨增加阿莫西林或質子泵抑制劑的劑量和給藥頻率，但此後的研究發現這兩種方案臨床效果不佳。在對二聯方案的不斷摸索中，高劑量二聯療法橫空出世。
所謂高劑量二聯療法，第一是大劑量質子泵抑制劑，它的目標在於維持胃內pH≥6；第二是大劑量阿莫西林，即阿莫西林3g/d。
為什麼在高劑量二聯療法中要提高質子泵抑制劑的使用呢？
梁曉教授解釋道，提高質子泵抑制劑的使用，主要是為了提高胃內pH至6-8，使幽門螺桿菌處於生長活躍期，這時候使用抗生素更易殺菌。
大多數幽門螺桿菌存在於人體胃黏膜層，嚴格來說處於體外，在任何時間下，相當大比例幽門螺桿菌處於不復制狀態或複製非常緩慢。對於需要依靠微生物複製機制殺死病菌的抗生素 （如阿莫西林和克拉黴素） 來說是一個挑戰。
這是因為阿莫西林和克拉黴素僅在pH值升高到6-8，幽門螺桿菌進入分割增殖時才能產生殺菌作用。提高胃內pH值，與阿莫西林/克拉黴素存在協同作用。
圖2：提高胃內pH值，與阿莫西林/克拉黴素存在協同作用
這就需要臨床醫生選擇高效的質子泵抑制劑，以長期維持胃內pH≥6。一般來說臨床上建議選用受CYP219基因多型性影響較小的第二代質子泵抑制劑，如艾司奧美拉唑40mg BID/20mg QID、雷貝拉唑20mg BID/10mg QID 。
其次，離子競爭性酸阻滯劑 （P-CAB） 具有快速到達胃內 （胃內pH≥6 ）、維持胃內pH≥6時間更長等優勢，可能是高劑量二聯療法的一個好選擇。
對於抗生素來說，首選阿莫西林。
首先，阿莫西林具有良好的殺菌作用，根除幽門螺桿菌的效果非常好；第二，阿莫西林的耐藥率很低，阿莫西林的地區耐藥率較低，且曾經使用過阿莫西林的患者，再次進行耐藥率檢測，阿莫西林的耐藥率仍是較低的；第三，阿莫西林的不良反應較小，儘管使用了大劑量的阿莫西林，它的不良反應仍是較小的。
圖3：藥物常見不良反應
由於阿莫西林的藥代動力學特徵，能夠被迅速吸收入血漿，在6～8小時後排洩的，起效較快。臨床上應用高劑量二聯療法，一般使用阿莫西林1。0 TID/0。75 QID，療程為10～14天。
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高劑量二聯療法是否能作為根除幽門螺桿菌的一線治療方案？
梁曉教授表示，評估一個醫療方案是否有效，主要從不良事件、根除率、患者依從性三方面入手。
一項針對高劑量二聯療法的meta分析發現，高劑量二聯療法不良事件較少，根除率基本達到90%以上，且由於不良事件較少，患者依從性也較好。
表1：高劑量二聯療法的有效性及安全性［2］
一項來自上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院的研究，採用艾司奧美拉唑40mg BID和阿莫西林1。0 TID治療14天的方案。結果顯示，高劑量二聯療法不良事件發生率較低，為7。5%，主要是消化不良、腹瀉和皮疹；根除率達96。1%；依從性98。75%。
另一項來自重慶第三軍醫大學的研究採用艾司奧美拉唑20mg QID和阿莫西林0。75 QID治療14天的方案，結果顯示，高劑量二聯療法不良事件發生率為6。3%，主要是消化不良、腹瀉和皮疹；根除率達91。1%；依從性96。6%。
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高劑量二聯療法能否作為幽門螺桿菌根除治療失敗後的補救方案？
梁曉教授指出，目前全球該方向的臨床研究較少。“我個人認為，如果患者多次根除幽門螺桿菌，且多次都是以阿莫西林為基礎，可能高劑量二聯療法的效果會較差。雖然阿莫西林的耐藥率較低，但如果反覆使用，治療失敗也可能會發生。”
當前臨床研究資料顯示，作為幽門螺桿菌根除治療失敗後的補救方案，高劑量二聯療法仍具有不良事件發生率低、根除率約等於90%、患者依從性佳等優勢。
最後，梁曉教授總結道，高劑量二聯療法根除幽門螺桿菌的優勢在於不良反應小；藥物品種少，患者依從性好；阿莫西林耐藥率低，成功率較高。當然，高劑量二聯療法仍有受限之處：高劑量二聯療法只有青黴素不過敏的患者能夠使用；不管是質子泵抑制劑還是阿莫西林，高劑量二聯療法的用量超過當前指南的推薦，因此在臨床工作當中，推薦患者使用二聯治療時，應做好充分溝通；不管是一線治療還是二線治療，高劑量二聯療法的療效和安全性仍需要更多臨床試驗來證實。
資料來源：
［1］中華醫學會消化病分會幽門螺桿菌學組/全國幽門螺桿菌科研協作組。中國幽門螺桿菌耐藥狀況以及耐藥對治療的影響——全國多中心臨床研究［J］胃腸病學，2007，12（9）：525-530。
［2］馮心怡，張雲，鄧彬。高劑量雙聯療法作為幽門螺桿菌感染根除方案的研究進展。世界華人消化雜誌。2020；28（17）：847-851。
專家簡介
梁曉教授
上海交通大學附屬仁濟醫院消化內科
上海消化疾病研究所副主任醫師
中華醫學會消化病學分會上海幽門螺桿菌組委員兼秘書
中國抗癌協會腫瘤標誌專業委員會遺傳性腫瘤標誌物協作組委員
上海市抗癌協會癌症預防與篩查專業委員會委員
美國德州大學休斯頓科學健康中心訪問學者
上海市科學技術專家庫成員
Frontiers in Pharmacology、Gastrointestinal Tumors、Journal of Digestive Diseases、《胃腸病學》審稿人
上海交通大學上海-渥太華聯合醫學院Physician Skills Development Director
稽核：梁曉教授
整理：啊粥
責編：田棟樑
【來源：醫學界】
版權歸原作者所有，向原創致敬
