Science：揭示兒童腎母細胞瘤的遺傳根源 為兒童腎癌早篩開啟大門

許多成人癌症源於正常組織中突變細胞的克隆擴增，這些癌變前的擴增是由癌症相關聯的體細胞突變引起的。那麼兒童癌症呢？日前，

維康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的科學家發現了兒童威爾姆斯腫瘤的遺傳根源。威爾姆斯瘤，又稱為腎母細胞瘤，是常見於兒童的一種腎癌。透過比較正常腎臟組織和腫瘤的基因組序列，研究小組確定了看上去正常的腎臟組織的斑塊實際上攜帶著引起威爾姆斯腫瘤的DNA變化。

論文截圖

這項發表在12月6日《科學》（Science）雜誌上的研究揭示了兒童威爾姆斯瘤形成途徑，即癌症可以在生命的最初幾周內形成，即早期細胞獲得與癌症相關的DNA修飾，並在腎臟發育期間增殖。瞭解癌症的根源有望改善治療，並有助於防止威爾姆斯腫瘤的復發。這一發現為類似癌症早篩技術的開發打開了大門。

維爾姆斯腫瘤是一種主要影響五歲以下兒童的腎癌。雖然兒童腎癌很少見，但威爾姆斯腫瘤是最常見的型別，在英國每年約80例病例被確診。十分之九的病例可以透過手術切除受影響的腎臟，同時進行化療或放療來治癒。通常這種癌症隻影響一個腎臟，但有約10%的病例，兩個腎臟都受到影響。據推測，維爾姆斯腫瘤的起因是在生命最初幾周腎臟發育過程中一個細胞“出了問題”。

這項研究是首次將健康的腎臟組織與維爾姆斯腫瘤組織進行比較，並透過比較基因組來研究疾病的原因。研究人員從劍橋阿登布魯克醫院和倫敦大奧蒙德街醫院收集了66個腫瘤和163個正常腎臟組織樣本。維康桑格研究所的科學家對樣品中的DNA進行了測序，得出了229個全基因組序列，對其進行了分析，以鑑定腫瘤組織與正常組織之間的遺傳變化。

在三分之二患有維爾姆斯瘤的兒童中，發現正常腎臟組織和腫瘤組織都存在與疾病相關的DNA變化。這使得研究人員能夠深入研究那些在顯微鏡下看起來正常的基因異常細胞。

科學家發現這些斑塊是從單個異常細胞發育而來，其DNA的變化抑制了H19基因。正常情況下，H19的功能是保證細胞有序生長。這種特殊的DNA變化被稱為表觀遺傳變化，即DNA程式碼的一部分對細胞來說變得“不可見”，而不是DNA序列的可遺傳變化。這種

表觀遺傳變化“關閉”了H19，並使細胞迅速成長為癌前病變的腎組織塊

，而維爾姆斯的腫瘤可以從這些組織塊中產生。

來自維康桑格研究所的Tim Coorens是這項研究的第一作者，他說：“打個形象的比喻，威爾姆斯腫瘤就像是維護良好的土地上的孤立雜草，雜草具有出眾的繁殖力。 現在我們知道我們需要尋找根已扎住的那一塊土壤。如果我們除去那一塊，雜草就不會返回”

為了防止復發，一般透過切除整個腎臟來治療威爾姆斯腫瘤。大多數人在一個腎的情況下可以正常生活，但有10%的維爾姆斯腫瘤病例兩個腎都受到了影響，完全切除腎臟會對患者的生活產生影響。

倫敦大學學院大奧蒙德街兒童健康研究所的兒科腫瘤學教授Kathy Pritchard-Jones說：“威爾姆斯腫瘤手術通常需要切除整個腎臟，以確保不會留下任何腫瘤。但一些兒童需要更精確的手術來保護他們的腎臟功能，特別是當他們的兩個腎臟都有腫瘤或者有復發遺傳風險時。這項研究幫助我們瞭解維爾姆斯腫瘤是如何形成的，併為存在潛在腫瘤風險的腎臟組織提供了標誌物。我的希望在將來，可以開發出針對這些異常組織的治療方法，而不必犧牲一個或兩個腎臟。”

這些發現不僅改變了我們治療威爾姆斯腫瘤的方法，也為將來這種癌症和類似癌症的篩查打開了大門。

這項研究的主要作者，來自維康桑格研究所和阿登布魯克醫院的Sam Behjati博士說：“發現威爾姆斯腫瘤的遺傳根源，標誌著我們對這種特殊癌症以及更普遍的兒童癌症的理解有了轉變。我們的發現與此前對維爾姆斯腫瘤的認識大相徑庭，此前我們從未想到能在正常的組織中找到癌症的根源。這項發現也為預防兒童癌症提供了思路。”

論文連結：“Embryonal precursors of Wilms tumor” Science （2019）。 DOI：10。1126 / science。aax1323