Science：非導向硼化開啟烷基強C-H鍵多樣性官能團化
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近年來，合成化學家對如何實現C-H鍵的選擇性轉化抱以極大熱情，其中C-H鍵活化發展尤為迅速。儘管如此，不含導向基團的烷基C-H鍵活化仍頗具挑戰，即使有也大多數侷限在苄位、烯丙基位、二級或三級C-H鍵上，而對於電子雲密度最小、鍵能最大、鄰位無雜原子且最惰性的一級烷基C-H鍵選擇性活化卻鮮有進展。目前唯一一例烷烴一級C-H鍵硼化反應還是20年前美國
加州大學伯克利分校
的
John Hartwig
教授（點選檢視介紹）等人開發的銠催化體系（Science，
2000
， 287， 1995-1997），但該方法需要在高溫（150 ℃）下反應數十個小時，而且要求底物大大過量甚至作為溶劑使用，經濟性顯然不太理想。
為了解決上述問題，Hartwig課題組近日利用［Ir（OMe）（COD）］2作為催化劑、B2pin2作為硼化試劑、2-甲基菲囉啉（2-mphen）作為配體在環辛烷溶劑中
實現了不含導向基團的一級C-H鍵的選擇性硼化反應
，當不存在一級C-H鍵或該鍵處於大位阻環境時，硼化反應則發生在
相對較強的二級C-H鍵
（如雜原子β位C-H鍵）上。該反應的關鍵在於
配體2-甲基菲囉啉（2-mphen），可將反應速率提高近兩個數量級
，相關結果發表在
Science
上。
John Hartwig教授。圖片來源：UC Berkeley
與其他方法學研究一樣，該反應的最優條件並不是唾手可得的，更多的是基於研究者長期的實踐積累和理性分析。早在2015年，Hartwig課題組在研究Ir催化的芳烴C-H鍵矽基化反應時，發現2-mphen和2，9-二甲基菲囉啉（2，9-dmphen）作為配體時的反應速率比3，4，7，8-四甲基菲囉啉（tmphen）高（J。 Am。 Chem。 Soc。，
2015
， 137， 592–595； J。 Am。 Chem。 Soc。，
2019
， 141， 7063–7072）。同樣的，在本文涉及的兩個烷基硼化反應條件最佳化過程中（正丁醚和THF即作底物也作溶劑），2-mphen的反應速率比tmphen和2，9-dmphen分別快40倍（正丁醚作為底物）和80倍（THF作為底物）。反應速率的大幅提高暗示——或許可以將底物作為限量試劑在惰性溶劑中以相對較低的濃度進行反應，對於增加實用性大有裨益。果然，在環辛烷中底物硼化和溶劑硼化的比例超過60：1，相比之下競爭實驗表明環己烷的反應性比環辛烷稍高，兩者被硼化的比例為4：1。因此，環辛烷是理想的溶劑。
正丁醚和四氫呋喃在不同配體下的硼化速率。圖片來源：Science
另外，在以正十二烷為底物的實驗中，研究人員發現隨著時間延長，反應速率比典型的一級反應速率衰減的更快，最終導致僅有34%的底物甲基被硼化（雙硼化+單硼化）。他們認為這可能與副產物頻那醇硼烷（HBPin）有關，為此他們開展了兩個驗證實驗。首先，在反應中加入2當量的HBpin，發現反應明顯被抑制；其次，將反應體系置於100 ℃的氮氣流下進行反應，以及時除去揮發性副產物（HBPin沸點僅42 ℃ at 50mm Hg）），結果發現正十二烷幾乎完全轉化為相應的直鏈硼化物（雙硼化：單硼化 = 1：6），產率為65%。同時，以正戊基環己烷為底物時（僅含有一組一級C-H鍵以及不等價的二級和三級C-H鍵），只能得到甲基被硼化的產物，再次表明該催化體系具有很高的位置選擇性。
在最佳化的反應條件下，研究人員進行了大量的底物擴充套件。如下圖A所示，十二烷（
1
）、二辛基醚（
2
）以及1，4-二異丙基苯（
14
）均得到了混合物（雙硼化+單硼化），而叔丁基辛基醚（
4
）則得到了單一的硼化產物（即在位阻較小的甲基上），乙基丁基醚（
6
）以71%的收率得到了乙基和丁基C-H鍵硼化產物的混合物（
6a
：
6b
= 9：1）。此外，N-丙基、N-辛基醯亞胺（
7
、
8
）、N-Boc保護的二丁基胺（
10
）和N-己基哌啶 （
11
）均得到了單一的甲基硼化產物，但當氨基甲酸酯上帶有位阻較大的叔丁基時，反應無法進行。儘管該反應無法相容醛和酮，但縮醛（
12
）能夠在烷基鏈的末端甲基上發生硼化反應，而縮酮（
13
）則在己基鏈上位阻較小的甲基上發生硼化反應。值得一提的是，3-溴-1-異丙基苯（
15
）同時在芳環的間位和異丙基上的甲基進行硼化反應，生成含有兩種不同硼酸酯的產物。儘管大多數反應都是在氮氣流下進行的，但是對於含有吸電子基團的底物，在封閉體系中進行反應的轉化率更高。對羥基進行初始硼化後，伯、仲、叔醇（
16-18
）也能進行C-H鍵硼化反應（下圖B）。具體過程如下：首先將醇與HBpin混合得到硼酸酯，然後新增B2pin2和催化劑使其在一級C-H鍵上發生反應。值得一提的是，叔丁基環己醇（
18
）能以3。5 mmol規模進行反應，且收率（48％）與0。25 mmol規模反應的收率（56%）相當。
此外，該反應還能在飽和碳環和雜環化合物的二級C-H鍵上進行硼化反應（下圖C、D）。其中碳環化合物在空間上最易接近的C-H鍵上發生反應，例如環丙烷羧酸酯（
19
）在取代基的trans-C-H鍵上進行硼化反應。2-mphen催化的環丙烷反應速率比2，9-dmphen絡合物催化的快約五倍，從而使反應活性較低的碳環——如環丁烷（
20
）、環戊烷（
21-23
）——硼化反應成為可能。相比之下，雜環化合物則在雜原子的β位進行硼化反應。其中呋喃（
24-26
）、二氫呋喃酮（
27
）、四氫吡喃（
28
、
29
）在封閉體系中進行反應的收率更高。鑑於飽和氮雜環是藥物分子中最常見的結構單元，研究人員考察了N-取代氮雜環丁烷（
30
）、吡咯烷（
31
）、哌啶（
32
、
33
）的硼化反應，結果顯示反應在氮原子的β位進行且收率良好，甚至N-三氟乙醯基氮雜環庚烷（
34
）也能相容該反應。
底物擴充套件。圖片來源：Science
在有機合成化學中，烷基硼酸酯是具有很多應用價值的砌塊，可進一步轉化為高附加值的中間體。如下圖所示，當底物（
15
）上的C-Br鍵在Suzuki偶聯條件下與硼酸反應時，以63%的收率得到聯芳基
37
，並且兩個C-B鍵都是穩定的。此外，也可以選擇性地在芳基硼酸酯上進行衍生化，如形成脫硼產物（
38
）、氘代脫硼產物（
39
）、鹵化產物（
40
）、Suzuki偶聯產物（
41-43
）以及氧化產物（
44
），當在鹼、過氧化氫條件下，得到二醇化合物
45
。也可以在芳基溴上進行胺化反應形成苯胺衍生物（
46
）且烷基C-B鍵不受任何影響，隨後經氧化得到醇（
47
）。另外，也可以在烷基硼酸酯上進行衍生化，如生成呋喃取代的產物（
48
）、烯基化產物（
49
）以及胺化產物（
50
）。類似地，雜環硼酸酯也能進行一系列衍生化，如3-硼基吡咯烷（
31
）可轉化為活性更高的氟化物（
51
）、偶聯產物（
52
）、雜芳基化產物（
53
）、胺化產物（
54
）、氧化產物（
55
）以及氧化、脫氧氟化產物（
56
）。
衍生化反應。圖片來源：Science
另外，該反應還能實現天然產物或藥物分子硼酸酯的衍生化。例如脫氫松香酸叔丁酯（
57
）僅在異丙基的甲基C-H鍵上進行硼化反應，得到硼酸酯產物（
58
）。經氧化形成相應的醇產物（
59
）、鹵化形成相應的溴化物（
60
）、Suzuki交叉偶聯形成芳基化產物（
61
）、鏈增長形成烷基硼酸酯（
62
）以及胺化形成胺衍生物（
63
），而這些轉化先前是無法實現的。
衍生化。圖片來源：Science
為了進一步探究反應機理，研究人員分別對THF和辛烷進行了動力學同位素效應（KIE）研究。其中THF和THF-d8的混合物KIE值為2。1±0。1，辛烷和辛烷-d18的混合物KIE值為3。4±0。2，這意味著該反應為一級動力學，也就是說，一級C-H鍵斷裂是不可逆的，並且該過渡態的能量高於隨後B-C鍵形成的能量。根據先前的研究（J。 Am。 Chem。 Soc。，
2010
， 132， 3078–3091），研究人員得出該反應的選擇性是由C-H鍵斷裂引起的。有關配體2-mphen的相關作用目前尚不明確，相關機理還在進一步探究中。
總結
Hartwig等人開發了一種無需導向基團便可實現的烷烴中惰性C-H鍵或飽和雜環β位C-H鍵的選擇性硼化反應，同時底物不再作為溶劑而是限量試劑，並且產物可進行多種轉化。布里斯托大學的有機化學家Varinder Aggarwal在C&EN 評論該工作時將該反應比喻為精巧的外科手術。同時他也指出，該反應的溶劑選擇是個難題，因為大多數溶劑都含有活性C-H鍵或π鍵。Hartwig等人最終選擇環辛烷為溶劑，實現了反應，但這也限制了底物範圍——非極性的環辛烷沒法很好的溶解極性分子。對這一觀點，Hartwig也表示贊同，並坦言他們未來的目標正是尋找合適溶劑以溶解那些大的、極性的分子，以及進一步理解反應的機理。［1］
Diverse functionalization of strong alkyl C–H bonds by undirected borylation
Raphael Oeschger， Bo Su， Isaac Yu， Christian Ehinger， Erik Romero， Sam He， John Hartwig
Science，
2020
， 368， 736-741， DOI： 10。1126/science。aba6146
導師介紹
John Hartwig
https：//www。x-mol。com/university/faculty/40
參考資料：
1。 Ir catalyst attacks strong C–H bonds without directing group。
https：//cen。acs。org/synthesis/c-h-activation/Ir-catalyst-attacks-strong-CH/98/i19
（本文由
峰千朵
供稿）
