效果好，不上癮，有這樣的止痛藥嗎？
圖片來源：Pixabay。com
撰文 | 梁希同
責編 | 陳曉雪
幾千年前，古人把從罌粟中提取的鴉片作為緩解病痛的“靈藥” ［1］。1805年，德國醫生瑟圖納（Sertürner）從鴉片分離出了主要有效成分——嗎啡（Morphine）。直至今日，嗎啡依然是效果最好、應用最為廣泛的止痛藥品。
然而，嗎啡會引發很多的不良反應，包括消化和呼吸系統的紊亂。更為嚴重的是，長期使用嗎啡等鴉片類止痛藥，會產生藥物依賴和耐藥性，要達到同樣的止痛效果所需要的嗎啡劑量會越來越大，而吸食過量又會引嚴重呼吸系統抑制，甚至呼吸驟停導致死亡。如果突然停藥，則會引起嚴重的戒斷反應：強烈渴求藥物，並伴隨呼吸和心血管系統的紊亂。嗎啡等鴉片類止痛藥因其強烈的成癮性，已經成為了現在藥物濫用的主要原因。
是否能夠找到一種止痛藥，既能緩解疼痛，又沒有鴉片的諸多不良反應，不會造成上癮？
最近的一項發表於《科學·轉化醫學》的研究 ［2］似乎給這一問題帶來一線希望。來自美國維克森林（Wake Forest）醫學院的Mei-Chuan Ko領導的研究組宣稱他們合成出了一種不會成癮的鴉片類止痛藥。
透過動物（猴子）實驗發現，該分子有著比嗎啡更強的止痛作用，但不會產生呼吸和心血管系統的不良反應。最重要的是，該藥物不會在猴子身上產生快感，因此猴子不會對此藥物的成癮。在猴子身上連續使用數日至數週也沒有產出耐藥性，藥物依賴和戒斷反應。
研究者稱，這一藥物可能會在未來發展為一種不會成癮的鴉片類止痛藥。
那麼，他們是如何實現這一點的呢？
要想鴉片類止痛藥不會上癮，首先要先了解鴉片是如何止痛，又是如何成癮。
早在上個世紀六十年代，我國科學家鄒岡對此問題作出了先驅性的研究。鄒岡在其研究生期間發現，嗎啡在注射到第三腦室和導水管周圍灰質（Periaqueductal gray， PAG）具有最強的止痛效果。現在我們知道，PAG是痛覺資訊從身體傳入大腦的主要通道。而嗎啡則是直接作用於這裡的神經，從而阻止了痛的感覺傳入大腦。
鄒岡的發現啟發了之後一系列重大發現。七十年代，人們在腦中發現了感受嗎啡等鴉片類藥物的受體——鴉片受體（或稱阿片受體，opioid receptor）。鴉片受體廣泛分佈於大腦各處，它們的本職工作是接受腦內的某些神經肽訊號，如內啡肽（endorphin，即腦內類似嗎啡的神經肽）等。當神經肽訊號啟用鴉片受體，鴉片受體就會調節其所在的神經細胞的活動（通常是抑制細胞的活動）。而嗎啡的作用則是偷偷溜進腦中，冒充這些神經肽，啟用鴉片受體。當嗎啡啟用在前文提到的導水管周圍灰質細胞中的鴉片受體，就會抑制導水管周圍灰質細胞傳送痛覺，從而緩解疼痛。
但是，在導水管周圍灰質之外，鴉片受體還分佈於大腦的許多地方。不同地方的神經細胞有著不同的功能。通常，腦中的神經肽訊號可以精準投放給特定的地方，從而調節特定的功能。但是，偷偷溜進大腦的嗎啡則不然。它除了作用於管理痛覺的導水管周圍灰質之外，還會無差別地作用於其他地方。例如，嗎啡會抑制位於腦幹的呼吸中樞，從而引起呼吸驟停等不良反應。嗎啡等鴉片類藥物還會作用於腦中的獎賞懲罰系統，特別是影響產生幸福愉悅感的多巴胺和五羥色胺細胞，這會造成鴉片的成癮。
另外，當鴉片受體被大量冒名頂替的嗎啡啟用時，細胞還有一套應急預案，鴉片受體會同時召喚來一種抑制蛋白（β-arrestin）。抑制蛋白會關閉一些鴉片受體，或者把一些鴉片受體先雪藏起來。如此就會產生耐藥性：要起到同等的止痛效果，就需要更多的嗎啡，身體就會變得更加依賴嗎啡。
因此，發現不會成癮的鴉片類止痛藥一個思路是，找到一種藥物，它只會啟用鴉片受體，但不會讓它啟動應急預案召喚抑制蛋白。這麼做可以避免耐藥性和藥物依賴的產生。但是這一策略的收效有限，因為這種藥物依然是無差別地作用於腦中的不同地方，特別是多巴胺和五羥色胺細胞，它們是造成鴉片成癮和戒斷反應關鍵因素。
另一種策略則是，找到一種藥物，它只會啟用在痛覺神經中的鴉片受體。然而，這麼做十分困難，因為腦中其他地方的鴉片受體與痛覺神經中的鴉片受體並無區別，但凡是口服或者注射的鴉片類止痛藥都不能精準地只被投放到痛覺神經，而不影響其他神經細胞。
鴉片受體有許多種，嗎啡主要作用於其中的μ型受體。與之不同的是另一種鴉片受體——痛敏肽/孤菲肽（NOP）受體。NOP受體在痛覺神經PAG中的作用和μ型受體類似，都有止痛作用（比μ型受體類弱）。但是，NOP受體在獎賞懲罰系統中的作用似乎和μ型受體相反：μ型受體會啟用多巴胺釋放，而NOP受體會抑制多巴胺釋放。鑑於此，有人嘗試透過啟用NOP受體，來緩解嗎啡所造成成癮效果，以期戒除毒癮。
而Mei-Chuan Ko研究組採取的策略是，找到一種藥物分子，它能同時啟用μ型受體和NOP受體。如此一來，這一分子既能強有力的透過μ型受體聯合NOP受體來止痛，又能透過NOP受體來阻止μ型受體釋放過多的多巴胺。
新的藥物分子的動物實驗的結果激動人心，但是，還要許多問題需要進一步研究。
例如，我們對NOP受體還不夠充分。為什麼同為鴉片受體，它對多巴胺細胞的作用就與μ型受體相反呢？ 而且，NOP受體也分佈在腦中的很多不同地方，參與不同的功能。有研究表明，抑制NOP受體有助於治療抑鬱症 ［3］。那麼，如果使用這種新型止痛藥物來啟用NOP受體，會不會提高抑鬱症的風險呢？
另外，測試一種藥物是否具成癮性可能還需要長期試驗觀察。1989年，一種嗎啡衍生物被作為一種不會成癮的鴉片類止痛藥推向市場。後來發現，當劑量足夠高，它會在人體內變成嗎啡，具有強烈成癮性。它就是海洛因，造成了巨大的毒品危害。
作者簡介
梁希同，神經科學博士，2018年畢業於美國聖路易斯華盛頓大學，2013年本科於畢業於北京大學生命科學學院。博士期間主要研究果蠅晝夜節律的神經機制，研究發表於
Science
，
Neuron
等期刊。
參考文獻：
［1］ Brownstein， M。 J。 （1993）。 A brief history of opiates， opioid peptides， and opioid receptors。 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 90（12）， 5391。
［2］ Ding， H。， Kiguchi， N。， Yasuda， D。， Daga， P。 R。， Polgar， W。 E。， Lu， J。 J。， 。。。 & Ko， M。 C。 （2018）。 A bifunctional nociceptin and mu opioid receptor agonist is analgesic without opioid side effects in nonhuman primates。 Science translational medicine，10（456）， eaar3483。
［3］ Post， A。， Smart， T。 S。， Krikke-Workel， J。， Dawson， G。 R。， Harmer， C。 J。， Browning， M。， 。。。 & Wafford， K。 （2016）。 A selective nociceptin receptor antagonist to treat depression： evidence from preclinical and clinical studies。 Neuropsychopharmacology， 41（7）， 1803。
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