膿毒性休克中的去甲腎上腺素：複雜的祝福

腫瘤壞死因子a高說明什麼

膿毒症被定義為宿主對感染的失調反應，導致危及生命的器官功能障礙，是醫院死亡的最常見原因，也是全世界的主要醫療負擔。膿毒症性休克是最嚴重的消化不良表現，表現為持續性低血壓和高乳酸血癥。儘管內源性兒茶酚胺（腎上腺素和去甲腎上腺素）水平升高，作為應激反應的典型“戰鬥或逃跑”反應的一部分，這種血流動力學衰竭仍會發生，並且在很大程度上與腎上腺素受體敏感性降低和腎上腺素能訊號改變有關。為了克服這些改變並恢復組織灌注，對感染性休克患者給予治療性超生理劑量的兒茶酚胺。今天，去甲腎上腺素仍然是感染性休克的主要升壓藥。儘管去甲腎上腺素的救命特性是無可爭議的，越來越多的實驗證據表明，過量的劑量或持續的去甲腎上腺素輸注可能會對患者的預後產生不利影響，因為它對免疫、新陳代謝和凝血有多重“副作用”。特別是，臨床前資料表明，去甲腎上腺素治療可發揮免疫抑制作用，並可能促進感染；即，已證明去甲腎上腺素可改變暴露於細菌激動劑的白細胞表型，以獲得更大的抗炎作用，降低TNF-α（腫瘤壞死因子-a）等原發性細胞因子的產生，增加抗炎細胞因子-10的產生，以及促進維生素和非動物研究中的細菌生長。然而，到目前為止，去甲腎上腺素的免疫效應還沒有詳細研究，Stolk和他的同事們報道了一組全面的實驗室到床邊研究，這些研究為去甲腎上腺素在膿毒症中具有抗炎作用的假設提供了進一步的支援，作者證實，去甲腎上腺素減少了炎症介質和活性氧的產生，並增加了由微生物或其成分刺激的白細胞和單核細胞產生IL-10（其中LPS是革蘭陰性菌外膜的主要成分）。去甲腎上腺素的作用依賴於糖，主要透過B2腎上腺素受體介導，並與細胞代謝（糖酵解和氧化磷酸化）的整體降低有關。透過微滲透泵持續輸注去甲腎上腺素在LPSin體內複製了這些抗炎和免疫抑制作用，在盲腸結紮和穿刺誘導的多菌膿毒症小鼠模型中，去甲腎上腺素改變了促炎/抗炎血漿細胞因子的比例，使其更具抗炎性，這與細菌傳播增加有關。在健康受試者中，注射脂多糖後，去甲腎上腺素可使促炎性CXCL10（IFN-g-誘導蛋白-10）適度降低，血漿IL-10水平升高，再次表明具有抗炎作用。最後，在1922例感染性休克患者的觀察佇列中，去甲腎上腺素的劑量與TNF-a/IL-10比值的降低相關，這與抗炎細胞因子平衡一致，在接受B受體阻滯劑的慢性藥物治療的患者中，這種影響得到了緩解。儘管Stolk和他的同事值得補充進行廣泛而細緻的分析，但他們的研究並沒有揭示去甲腎上腺素治療與臨床相關不良結果之間的關係。例如，儘管先前的一項研究報告了去甲腎上腺素治療與膿毒症性休克患者死亡率之間的獨立關聯，但仍需確定去甲腎上腺素的抗炎作用是否會導致膿毒症性休克患者對二次感染的易感性增加。此外，Stolk和他的同事將去甲腎上腺素對膿毒症患者宿主反應的影響分析侷限於血漿ATNF和IL-10的測定；其他與膿毒症免疫抑制有關的反應，如迴圈單核細胞的主要組織相容性II類表達和T淋巴細胞功能，尚需進一步研究。

隨著關於它潛在的有害影響的證據越來越多，去甲腎上腺素是否該失寵了？可能沒有。經過50多年的挑戰，去甲腎上腺素仍然是膿毒症患者中安全性和耐受性最好的抗休克一線血管活性藥物。儘管如此Stolk及其同事的文章增加了一系列研究，這些研究要求我們對膿毒症患者血管功能障礙的抗休克治療方法進行修訂。與“少即是多”的趨勢一致，最近的證據表明，透過降低感染性休克患者的血壓來減少去甲腎上腺素的劑量是安全的。此外，各種非腎上腺素能的血管加壓素已被研究為兒茶酚胺的替代或輔助療法，其中加壓素是最有前途的。儘管與單用去甲腎上腺素相比，垂體後葉加壓素對總死亡率沒有益處，但它可以降低兒茶酚胺的需求，這可能減輕腎上腺素能血管加壓劑對免疫反應的負面影響。重要的是，Stolk和他的同事證明，與去甲腎上腺素相比，血管加壓素沒有任何免疫調節作用，在體內實驗也是如此。此外，正如Stolk在研究中提出的，使用B受體阻滯劑可能是減輕腎上腺素能應激過度反應和調節免疫細胞功能的吸引人的策略。一項單中心研究評估了滴定劑量的愛斯洛爾對嚴重感染性休克和心動過速患者的影響，結果表明，用這種短劑量的肌動蛋白阻斷劑治療可降低治療需求Stolk和他的同事提供了第一個活體證據，證明去甲腎上腺素具有抗炎作用。鑑於感染性休克與大量先天性和適應性免疫反應的深度抑制有關，去甲腎上腺素的應用可能會進一步破壞已經脆弱的宿主的免疫功能。儘管去甲腎上腺素是膿毒症性休克血管功能管理的最佳選擇，但應努力從其所需的血流動力學特性中獲得最佳效果，同時限制其不必要的免疫副作用。

——-Am J Respir CritCare Med。 2020 Sep15；202（6）：788-789。doi： 10。1164/rccm。202006-2301ED重症沙龍。