癌症患者疾病控制率81%！實體瘤TCR-T細胞療法成新一代抗癌利器
近年來CAR-T技術發展迅猛，從2011年Carl June實驗室第一次證明CAR-T在血液瘤中有效，2013年被Science評為十大科技突破之首，十餘年來的發展非常迅猛。在血液瘤中，
CAR-T療法先後在白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等
都呈現出了非常好的效果。CAR-T療法的銷售資料也是逐年大幅上漲，2021年的銷售額已經超過17億美金，對於一個新型的治療技術和產品來說，是一個不錯的成績。
CAR-T療法雖然在血液瘤裡有非常好的療效，但血液瘤僅佔惡性腫瘤的10%，
而佔比高達90%的是實體瘤。
當在血液瘤中成功後，大家開始將CAR-T技術應用於實體瘤治療但是阻力較多。研究學者們紛紛開始嘗試探索CAR-T以外的其他細胞療法，包括
NK（或CAR-NK）療法、TCR-T療法、TILs細胞療法等。
今天無癌家園小編要講的主角則是——
TCR-T細胞療法，即細胞受體基因工程改造的T細胞療法。
疾病控制率81%！實體瘤TCR-T療法成新一代抗癌利器！
2022年9月開展的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會中，研究人員公佈了創新TCR-T療法ADP-A2M4CD8治療實體瘤的1期臨床試驗結果，再次證實了TCR-T療法治療實體瘤的優越性。
專門採用針對MAGE-A4癌症抗原的TCR-T技術 afamitresgene autoleucel（afami-cel，以前稱為ADP-A2M4），在多種實體瘤型別，包括滑膜肉瘤、頭部腫瘤、宮頸癌和肺癌中均獲得了緩解，並且多名患者出現持久反應，這意味著這種新型的基於TCR的新興技術是未來攻破實體瘤的新希望。
2019年12月，ADP-A2M4被美國藥品監督管理局（FDA）授予醫學先進療法稱號（RMAT），用於治療滑膜肉瘤；這款療法在2018年也被FDA授予孤兒藥稱號，用於治療軟組織肉瘤。值得一提的是，基於以上積極資料，該公司預計ADP-A2M4將於2022年在美國上市。
此研究納入了此前已經接受過多種治療的晚期卵巢癌、尿路上皮癌、頭頸癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、胃癌等實體瘤患者。
研究結果顯示，在所有的癌症型別的43名患者中，採用單劑ADP-A2M4CD8治療的客觀緩解率為33%，疾病控制率為81%。
在晚期卵巢癌、尿路上皮癌、頭頸癌中，ADP-A2M4CD8的效果更為顯著，總體客觀緩解率達到44%；
其中卵巢癌客觀緩解率為36%（5/14），疾病控制率為 86%（12/14）；
尿路上皮癌客觀緩解率為43%（3/7），疾病控制率為 86%（6/7）；
頭頸癌客觀緩解率為75%（3/4）。
典型病例
這是一名69歲的男患者，被確診為4期頭頸癌，接受了化療和PD-1治療後病情仍不斷進展，腫瘤轉移至肺等多部位。幸運的是，經過檢測存在MAGE-A4高表達，當50億能夠精準識別癌細胞的TCR-T大軍回輸到M先生體內後，僅4周，腫瘤快速消退，達到部分緩解！
目前正有一項研發的
TCR-T療法在招募肝癌患者
開展臨床試驗，想要參加的患者可提交
病理報告、治療經歷、出院小結等資料
至
無癌家園醫學部
初步評估病情。
此外，若想諮詢
其他細胞療法（CAR-T、NK、CAR-NK、CTL、TILs等療法）
的患者，同樣可將病理報告及治療經歷、出院小結等資料提交至無癌家園醫學部，詳細評估病情。
疾病控制率66%！國內新型實體瘤TCR-T療法成為攻克肝癌新勢力！
CAR-T 細胞和TCR-T細胞都屬於經基因工程技術改造的T細胞。
相較於CAR-T療法，TCR-T療法在實體瘤治療領域具備獨特優勢。
目前，全球TCR-T開發處於臨床驗證階段，國內也在不斷突破創新。
2022年6月23日，在倫敦舉行的國際肝病大會 （ILC） 2022 年會上，星漢德生物公司首次公佈了其
靶向乙肝病毒表面抗原（HBsAg）
的
TCR-T療法SCG101
的臨床試驗中期資料，此次試驗主要是治療
乙型肝炎病毒相關肝細胞癌
患者。
其資料顯示，在3例 HLA-A*02：01陽性的晚期乙肝病毒相關性肝細胞癌患者中，三分之二的觀察到病灶縮小的患者的腫瘤生長得到控制。值得一提的是，
這些患者曾接受過至少兩種癌症治療
。
研究表明，SCG101具有顯著的抗病毒和抗腫瘤活性，疾病控制率可達66%！
此次研究觀察到，在SCG101治療後的28天內，
兩例受試者的血清HBsAg降低＞1.7 log10 IU/mL，從基線的1004.3 IU/mL和521.6 IU/mL迅速顯著下降至23.8 IU/mL和9.1 IU/mL，治療後60天進一步下降至14.0 IU/mL和0.3 IU/mL。
而且SCG101的安全性較好，未觀察到治療相關不良反應。
SCG科學創始人Ulrike Protzer教授表示，
這是首個靶向HBsAg細胞治療獲得臨床概念驗證，是TCR-T細胞治療在病毒相關實體瘤領域的一個重要里程碑。
SCG101的臨床試驗結果首次表明了，
靶向HBsAg的TCR-T療法可以為乙肝病毒相關的肝癌患者帶來雙重獲益，還可以考慮將乙型肝炎作為肝癌患者診斷和治療計劃的一個因素。
SCG101的首戰告捷對於廣大肝癌患者來說無疑是一件值得期待的事情，有望解決目前的治療窘境。
藥明巨諾啟動T細胞療法首次人體臨床研究，劍指晚期肝癌！
2022年7月4日，曾研發出中國第2款CAR-T產品瑞基奧倫賽的藥明巨諾宣佈，已經啟動其研發的
創新型細胞免疫治療藥物JWATM204
的I期臨床研究。
JWATM204是一款靶向GPC3的T細胞免疫療法
，
針對的是晚期肝細胞癌。此次臨床研究也是該治療方案的首次人體臨床研究，
這意味著藥明巨諾在T細胞療法治療實體瘤的領域邁出了重要的一步。
據公開資訊顯示，JWATM204這款免疫T細胞治療藥物，不僅結合了GPC3單克隆抗體的高親和力和高特異性優勢，還擁有更好的安全性。而且
臨床前研究結果表明，JWATM204在肝細胞癌治療方面表現出良好的臨床開發潛力。
因此，讓我們共同期待此款藥物在晚期肝細胞癌成人患者中的安全性、耐受性及抗腫瘤活性。
88%的患者腫瘤縮小，新型實體瘤TCR-T療法療效驚豔！
2022年5月18日，致力於開發T細胞免疫療法的Immatics公司宣佈其研發的新型TCR-T細胞療法IMA203聯合nivolumab（Opdivo，O藥）治療實體瘤完成首例患者給藥。
這款新型TCR-T療法IMA203是基於該公司特有的ACTengine®平臺打造，
靶向黑色素瘤中優先表達抗原（PRAME）
，
PRAME在多種實體瘤中高度且均勻表達。
ACTengine®平臺介紹（圖源Immatics官網）
其實要說起這款自體TCR細胞療法IMA203，早在2021年11月13日舉行的癌症免疫治療學會（SITC）年會上，其公司就公佈過IMA203在多種實體腫瘤中開展的Ia期臨床試驗中獲得積極的中期資料。
臨床資料顯示
此次公佈的臨床資料可謂是格外驚豔！
截止到2021年10月5日，18 例患者接受了劑量水平1（DL1）至劑量水平4（DL4）的IMA203 T細胞治療。所有患者都進行了強化預處理，既往全身治療的中位線數為4。
根據RECIST 1.1標準對16例患者進行腫瘤反應分析
，在資料截斷時至少進行了一次治療後腫瘤評估。所有16例患者接受DL1至DL3，總劑量低於10億個總轉導細胞。對於其餘2例患者，第一次腫瘤反應評估仍在等待中。
此前其它TCR-T細胞療法的研究顯示，輸入患者的T細胞數量需要達到10億個以上才能產生抗癌活性，而DL1至DL3的劑量均低於10億個T細胞。這意味著在最佳化的用藥劑量下，該療法可能顯示更好的抗癌活性。
試驗結果顯示，
疾病控制率（DCR）高達94%，88%的患者腫瘤縮小。總客觀緩解率（ORR）達到50%；所有患者均在輸注IMA203 T細胞後6周內出現反應。
所有反應均發生在DL1以上，DL2劑量組的客觀緩解率為60%，DL3劑量組為67%。在接受高達5。9億總轉導細胞的DL2和DL3治療的13例患者中有8例（62%）達到部分緩解（PR）。在資料截止時，隨後的評估影像中確認了2例滑膜肉瘤患者和1例葡萄膜黑色素瘤患者達到部分緩解。
在滑膜肉瘤、惡性黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤和頭頸癌患者中均觀察到抗腫瘤活性。具體療效如下：
此次的IMA203聯合O藥的臨床試驗預計將在18例患有不同型別實體瘤的患者中進行，讓我們共同期待這款新型組合能夠帶來更多的驚豔效果吧！
TCR-T療法在各癌種方面的臨床研究進展
01
滑膜肉瘤
在2021年ASCO大會上，美國MD安德森癌症中心公佈了一項關於新型過繼性T細胞的療法治療滑膜肉瘤/圓細胞脂肪肉瘤的II期研究資料，療效十分亮眼！
在這項研究中，納入45例晚期轉移性滑膜肉瘤/圓細胞脂肪肉瘤患者，均符合HLA-A2陽性且腫瘤表達MAGE-A4的條件。截至2021年2月4日，32例患者接受了afami-cel治療。這些中位年齡為43歲的患者有
87.5%患有滑膜肉瘤
，且之前接受過3次全身治療。
（注：其中HLA-A2是最常見的HLA-I類分子，在漢族中大約佔50%，MAGE-A4則在滑膜肉瘤中則有52.9%的陽性率。）
在資料截止時，25例患者可評估初步療效，其中
23例滑膜肉瘤患者，2例粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤(MRCLS)患者
，其餘患者隨訪不足。
結果顯示：在25名可評估患者中，
afami-cel總緩解率為40%（10/25）。其中2例完全緩解（CR）、8例部分緩解(PR)、11例疾病穩定（SD）
和4例疾病進展（PD）
，疾病控制率為84%（21/25）。10例應答者中有9例在資料截止時有持續應答！
這些初步資料表明afami-cel在大量預處理的患者中有效且耐受性良好。在廣泛的 MAGE-A4 抗原水平上報告了客觀反應，並觀察到了深度反應，最初的耐用性資料令人鼓舞。
02
上皮癌
2020年ASCO大會上還公佈了E7 TCR-T細胞療法的I期研究初步結果。該研究納入了人乳頭瘤病毒（HPV）相關的上皮癌患者，入組後收集患者血液中T細胞，由於E7癌蛋白在這類患者高表達，因此透過攜帶E7 TCR基因的病毒載體對T細胞進行工程化後，再次回輸進入患者體內。
E7 TCR-T細胞治療過程
此實驗納入的均為多線經治的晚期患者，也是首個用於人體的E7 TCR-T療法，納入的都是多線經治的晚期患者。結果顯示，在既往至少接受過三線治療方案的12例上皮癌患者中（主要有頭頸鱗癌和宮頸癌），部分緩解（PR）6例，另外4例達到了疾病穩定（SD）。在達到PR的大部分患者中，都有一個或多個腫瘤病灶的持續完全緩解。
對於經多線治療的患者，客觀緩解率（ORR）達到50%
，可以說療效非常顯著。此外，在8例既往使用過PD-1/PD-L1免疫治療的患者中，4例出現腫瘤緩解。
12例患者特徵及療效
【典型病例】
患者為一名49歲的老年女性，外陰癌。之前用過7次全身性化療治療。廣泛的肺部、腹膜後、骨盆和大腿轉移。經細胞產品治療8個月後，大部分腫瘤縮小。
患者治療前和治療3個月後的PET-CT結果
03
肝癌
早在2020年國際肝病大會（ILC）上，一款基於T細胞的肝癌新型TCR-T療法
ADP-A2AFP
引起了不小的轟動，也讓肝癌的新療法有了新的突破。
在納入的患者中，
有一名患者的癌細胞程序出現了完全緩解（CR）的表現，其餘參與者的甲胎蛋白（AFP）也都出現了不同程度的下降，
這意味著試驗取得了進展，也說明該療法針對晚期肝癌的治療是有效果的。
參與的9例患者均接受過手術及常規放化療，但出現失敗或不耐受的現象。在接受最高劑量治療的4例患者中，
有1例患者獲得完全緩解，CT掃描顯示，患者體內所有病變都消失了，而且完全緩解後已持續半年以上無任何復發的狀態！
其他患者（佇列1、佇列2）最佳反應是病情穩定。佇列2中的1例患者
在治療1個月後原發病灶體積未縮小，但縱膈淋巴結轉移灶體積明顯縮小！
因此，靶向AFP（甲胎蛋白）的TCR-T療法能夠殺死表達AFP的腫瘤細胞，基於此項研究的積極結果，研究人員有望將最大劑量擴大至50億個細胞治療，我們期待這項研究更新的資料公開！
04
多發性骨髓瘤
在多發性骨髓瘤的 TCR-T 臨床研究中，Ｒapoport 等研究學者將NY-ESO-1 癌睪丸抗原特異性的TCR基因轉匯入自體T細胞，用於治療多發性骨髓瘤患者。
結果顯示，
70%（14/20）患者的病情得到接近完全緩解（nCR）或者完全緩解（CR），其他有2例患者病情達到 部分緩解（PR）
，1例患者病情穩定（stable disease，SD），1 例患者發生疾病進展（PD）。
05
食管癌
在食管癌的 TCR-T 臨床研究中，Kageyama等研究學者將
MAGE-A4 作為靶抗原的TCR 基因轉匯入T細胞，用於治療10 例食管癌患者。
研究結果顯示，
其中3例患者存活時間超過 27 個月，
7 例患者在治療2個月內發生疾病進展（PD），但未觀察到任何治療相關性不良反應。
小編有話說
TCＲ-T療法治療腫瘤是一個令人興奮且發展迅速的新興領域。它的使用開創了一種治療癌症、病毒感染和其他免疫調節疾病的新方法。臨床研究已經證明了使用TCR-T治療癌症和病毒感染的不同程度的可行性、安全性和有效性。儘管有證據表明TCR-T可以是安全有效的，但如何最大限度地發揮其治療潛力並將不良事件降至最低仍有待研究。
到目前為止，TCR-T 細胞免疫療法已在部分實體腫瘤的治療中取得了較好的療效，特別是
對肝癌、黑素瘤、滑膜細胞肉瘤的治療效果很明顯
，但是對食管癌和多發性骨髓瘤等其他實體瘤的療效尚有待進一步臨床驗證。希望在不久的將來，經過科研人員的不懈努力，選擇到更合適的免疫靶標，並且最佳化TCR-T 的轉染等方式。TCR-T療法必將在癌症、傳染病或自身免疫病等領域發揮重要作用。
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本文為無癌家園原創
