死亡率高達90%以上！這種致病基因終於被找到

胸主動脈瘤

（Thoracic Aortic Aneurysm， TAA）

是指主動脈根部、升主動脈、主動脈弓至膈肌以上降主動脈的瘤樣擴張，超過正常血管直徑50%。TAA發病隱匿，早診率低，瘤體一旦破裂，死亡率高達90%以上，是極為兇險的心血管急危重症。遺傳突變是TAA的主要致病因素，目前已經鑑定了20個左右的TAA致病基因，但80%的TAA不能用已知的致病突變來解釋。

近期，來自首都醫科大學附屬北京安貞醫院

杜傑/李玉琳

教授團隊在

Circulation Research

上發表了題為

Variants of Focal Adhesion Scaffold Genes Cause Thoracic Aortic Aneurysm

的研究論文，透過全外顯子測序在中國TAA大佇列中篩選了潛在致病基因，結合基因編輯等技術及點突變小鼠等動物模型鑑定了TAA一類新致病基因—黏著斑支架蛋白編碼基因。該論文獲“F1000 Prime”高度推薦。

首先，為明晰TAA的遺傳基礎，研究人員對中國551例TAA病例和1071例對照進行了全外顯子測序，發現攜帶已知致病基因突變的TAA比例僅為5。08%。多維度生物資訊整合分析提示黏著斑支架蛋白編碼基因Testin

（TES）

為TAA候選致病基因。為探究TES基因在主動脈瘤發生中的作用及機制，構建了Tes基因敲除小鼠及Tes

（Y249H）

點突變小鼠。Tes基因敲除小鼠及Tes

（Y249H）

點突變小鼠均自發胸主動脈擴張，證實了Tes功能缺失導致胸主動脈瘤發生。機制研究中，利用基因編輯/干擾技術，分別在人和小鼠主動脈平滑肌細胞中闡明瞭Tes維持平滑肌細胞收縮的分子機制；並發現TAA患者中存在黏著斑支架蛋白家族其他成員基因TLN1，ZYX等變異，並且上述基因同樣具有促平滑肌細胞收縮的功能。

綜上，該研究首次發現了胸主動脈瘤致病基因新家族——黏著斑支架蛋白編碼基因，有助於理解TAA的發病機理，識別TAA風險個體，為新型診療策略的提出奠定了基礎。

除新致病基因的鑑定和機制探索之外，杜傑教授和李玉琳教授團隊建立了TAA專病佇列和臨床資料庫，全面開展多基因評分預測TAA風險、血清蛋白和代謝等生物標誌物預測TAA預後結局等系列工作。

首都醫科大學附屬北京安貞醫院、北京市心肺血管疾病研究所

杜傑

教授與

李玉琳

教授為該文章共同通訊作者，

李揚

副研究員、

高詩娟

副研究員、

韓迎春

副研究員為該文章的共同第一作者。

原文連結：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.120.317361

製版人：十一

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