專訪丹望醫療創始團隊丨類器官最需要解決的是標準化和自動化
北京時間 2021 年 6 月 17 日，神舟十二號載人飛船成功發射，在為期 3 個月的太空作業中，除裝置除錯、人體生理特徵記錄、日常管理等活動，三位宇航員還將在太空開展 9 項生物和醫學領域科學實驗或技術試驗，
“太空腫瘤：來自個體內健康和腫瘤組織的 3D 類器官培養物由於空間條件導致的早期突變特徵研究”
就是其中之一。
此次同 “遊” 太空的類器官，被外界形象地稱為 “第四位宇航員”，類器官也因此再次受到科學界和產業界的關注。
類器官，是指利用人體幹細胞或從病人身上提取的腫瘤組織，在特定的 3D 體外微環境中培養而成的，高度模擬人體器官特徵的小型化體外器官模型。其最早的研究可追溯到 1907 年，但飛速發展是在近 10 年。2009 年，Hans Clevers 實驗室使用單個 LGR5 + 腸幹細胞在體外自組織成具有腸隱窩 - 絨毛結構的腸類器官，這是首個體外自組織的微型器官。也因此，Hans Clevers 被譽為 “國際類器官鼻祖”。
近日，生輝聯絡到了包括 Hans Clevers 在內的丹望醫療創始團隊成員，對類器官研究與產業化的現狀以及未來發展等問題進行探討。
復刻人體環境，新一代藥篩模型
眾所周知，新藥研發週期較長，一款藥物的成功需要經過 10 餘年的研發和多次試驗。“時間就是金錢”，藥研用時越長也意味著投入的成本將更高，隨之而來的是藥價也將更加高昂。因此，縮短藥物研發週期可以說是藥物研發領域迫切需要解決的問題之一。
過去幾十年常用的腫瘤藥物篩選模型主要是 2D 細胞和人源化小鼠模型，但二者都存在一定的侷限性。2D 細胞模型雖然可以在體外進行擴增，但是與人體差異較大，且傳代後的細胞會喪失腫瘤異質性。而用人源化小鼠模型進行藥物的篩選成功率較低，測試周期也較長，不具備高通量使用的優勢。
相比來說，類器官可以很大程度上模擬目標組織或器官的遺傳特徵和表觀特徵，並且穩定、容易擴增，具備了高通量執行的條件。
目前，類器官已成為疾病研究、新藥開發領域最受矚目的模型。
Hans Clevers 告訴生輝，“我和藥企合作已有十多年的經驗，
從藥企的角度看，如果想用減半的投入，使藥物研發量、研發速度翻倍，必須嘗試與之前完全不同的東西，更加真實的人源模型 —— 類器官就可以滿足這些需求。
”
Hans 提到，國際上已發表的研究結果顯示，在類器官上進行的藥物測試和人體內資料一致性可達到 80% 甚至 100%。
圖｜健康腸類器官熒光圖（來源：受訪者）
在藥物開發早期階段，類器官正在逐步取代傳統模型。Hans Clevers 說，“我們做了十幾年的類器官研究，
發現很多患者的腫瘤樣本都能培養成為長期培養的類器官，並且患者來源的類器官表型特徵與原發腫瘤高度一致，也保留著很強的腫瘤異質性。相比於目前腫瘤藥物研發中常用的 2D 細胞或 PDX 模型，類器官模型的腫瘤異質性或許更能接近患者的真實情況，為高通量篩選新的治療靶點和藥物提供了可能。
”
在新藥開發的臨床階段，可在類器官上開展與臨床試驗同步的大量、多角度的測試，為後續藥物的開發提供一手資料，這在人體上是不可能實現的。Hans Clevers 提到，“可以透過類器官為同一個患者建立不同的類器官克隆，並分析其變化規律和藥物反應差異。
尤其是耐藥機制產生的原因，對藥物研發具有巨大價值。
”
“其實新藥研發早期失敗的很大一部分原因就在於臨床前模型和人體資料不一致，類器官或許可以彌補這一遺憾；同時，我們也可以透過多維度的測試瞭解疾病的機制，為靶點開發提供思路。” 丹望醫療 CTO 華國強補充說，“目前我們正在對此進行測試，從前期結果看，
小分子藥物、大分子藥物，或是細胞治療、基因治療，在類器官上都可以很好地適用。
”
患者 “替身”，精準醫療 2。0
類器官能夠在體外 “再現” 體內組織的功能，就可以在實驗室內模擬患者對藥物的反應。這相當於在藥物進入人體前，可以先在與人體內相似的類器官上進行提前試藥，以找到對該患者的最佳治療方案。因此
類器官被形象地稱為患者的 “替身”，
這一特性也為類器官打開了腫瘤精準治療領域的大門。
在過去十年，基於 biomarker 對腫瘤患者進行區分從而給予用藥指導是腫瘤精準治療的一大思路。目前，biomarker 的發掘主要依賴於基因檢測等技術，透過基因分析預測表型。但其實，
從基因型到表型之間存在許多未知。
“類器官提供了一個功能性的驗證平臺，我們可以把藥物在體內的反應機制想象成一個‘黑盒子’，我們把藥物輸入到類器官這個黑盒子，它輸出機體對藥物的反應，這很直觀。這樣不僅可以用來檢測靶向藥物，也可以用來檢測化療藥物，甚至免疫藥物和抗血管藥也是可以的”，丹望醫療 CEO 李俊強說道。
圖 | 肺腺癌類器官熒光圖（來源：受訪者）
可以說，類器官技術的臨床應用場景覆蓋了早中期癌症患者的新輔助治療和術後輔助治療、以及對晚期患者用藥選擇的指導。2019 年，丹望團隊曾在國際頂級期刊 Cell Stem Cell 上發表類器官樣本的臨床試驗結果，資料顯示總體敏感性 78。1%，特異性為 84。43%。幹細胞生物學家、斯坦福大學教授 Calvin Kuo 評論該研究 “為精準醫療的新正規化鋪平了道路”。
“類器官與體內組織具有很高相似度，以此為基礎的功能性藥物檢測將為患者提供更精準的伴隨診斷結果，推動患者個性化精準用藥步入 NGD （Next Generation Diagnostics） 時代。”Hans Clevers 教授說道。
無論用於藥物篩選還是精準醫療，類器官與人體組織的高度相似是前提條件，其穩定性和可擴增性也是必不可少的性質。Hans Clevers 說，
“一旦你找到了合適的培養條件和體系，他們將永不停息的生長，而且長得更快。像消化道組織，尤其是腸癌、胃癌、胰腺癌等類器官的成功率很高，我們實驗室有很多腸癌類器官已經生長了數年。” 這也使類器官的產業化成為可能。
Hans 攜手 “強強組合”，將類器官產業化
隨著類器官越來越多地應用於科研和藥研中，產業化也是自然而然的事情。
“對我而言，我想找科研做得好、非常懂類器官技術，同時又有商業計劃的合作者。” 在 Hans 看來，華國強和李俊強正是這樣的組合，於是 Hans 將他們鎖定為他工業界探索初體驗的夥伴，一起邁上類器官產業化的道路。
其實，Hans 和華國強是舊相識，“華博士還在美國斯隆凱瑟琳研究所工作的時候，我們就有過合作，而且一直保持著聯絡和科研上的合作。”Hans 進一步介紹道，“3 年前，華博士聯絡我說想合作建立公司，剛好華博士和李俊強先生的組合是既瞭解科學研究，又懂商業推廣的組合，是很好的合作者，所以我就同意了。”
圖｜丹望醫療創始團隊：從左至右依次為 CEO 李俊強、CSO Hans Clevers、CTO 華國強（來源：受訪者提供）
現在，華國強除了丹望醫療創始人兼 CTO 的角色，也是復旦大學醫學院教授。說起在紀念斯隆凱特琳癌症研究中心做博士後的那段經歷，他表示，“那已經是 10 多年前的事情了。”
在過去的十多年裡，華國強從正常腸道類器官研究到腸癌類器官的藥敏測試，再到 2015 年回國在復旦大學醫學院建立自己的獨立課題組繼續類器官研究，對類器官的基礎研究、技術發展以及臨床應用的瞭解不斷深入，“確確實實感覺到了類器官模型能夠解決目前臨床和藥物研究的很多痛點和瓶頸。” 他說，“
回國建立最大的類器官庫是我的夢想，也是我當年決定回國的重要原因。
”
當時，身在美國紀念斯隆凱特琳癌種研究中心的華國強了解到，包括禮來、羅氏在內的很多 500 強藥企已經開始佈局類器官的應用。也正是這一訊號，加快了華國強回國創業的步伐。
回國之後，在某種機遇下結識了擁有超過 20 年產業化和公司管理經驗，且十分熟悉精準醫療領域的李俊強，二人一拍即合，認為類器官產業化已經到來。不久後，Hans Clecers 加入 “強強組合”，華國強的夢想以及丹望醫療的創辦走上快車道。
今年 2 月，丹望醫療宣佈完成數千萬元天使輪融資。
“類器官最需要解決的是標準化和自動化”
目前，類器官的培養已經不再是首要的難題，從實驗室研究到產業化應用，“
類器官最需要解決的是標準化和自動化
”。
丹望醫療也在這兩方面努力著。李俊強提到，
自動化方面，丹望醫療的類器官自動化鋪板裝置已經研發完成，原型機也已完成生產；標準化上，丹望醫療按照企業標準，對類器官臨床試驗的操作流程和關鍵質控點制定了相應的 SOP，且對每一個關鍵質控點的引數進行了明確。
“這將大大減少類器官建立的人員投入，解決類器官複製問題。”
另外，新技術臨床應用效果評價必須符合循證醫學的要求，用臨床資料說話。
目前丹望醫療正在積極推動類器官臨床試驗的開展，已經在腸癌、胃癌、卵巢癌等腫瘤開展類器官平行臨床研究。
接下來，丹望醫療將逐步開展干預性的臨床研究，甚至改變臨床指南。
華國強表示，
類器官作為患者 “替身”，建立一個腫瘤類器官模型就相當於在實驗室複製了一個腫瘤患者，結合臨床資料和藥物敏感性資料，可以真正做到 “實驗室患者 （Patient in the lab）” 活體資料庫的建立。
他進一步談到，丹望正在佈局建立高標準的 “實驗室患者” 類器官庫，希望依託多樣化的 “實驗室患者” 群體，發揮類器官模型在新藥靶點發現和驗證、轉化研究、類器官臨床試驗（organoid trial）等方面的優勢和潛力，真正解決目前生物醫藥方面的痛點和瓶頸。
對於類器官的未來，Hans Clevers 充滿了期待，“
類器官還有一個很大的應用領域是再生醫學。未來我們會有結構更復雜的類器官，一些無法醫治的患者可能會成為類器官移植的候選人，為再生醫學提供有潛力的材料。
”Hans 同時表示，“
未來 5 年內，我們會看到類器官將替代動物模型進行毒性評估，2D 細胞系模型也將逐漸被代替。
”
