在基因組垃圾場裡，科學家發現了進化中的重要基因

負染色質就是異染色質嗎

人們通常認為基本基因在進化時期是凍結的——進化的速度非常緩慢，因為變化或死亡會導致生物死亡。億萬年的進化將昆蟲和哺乳動物分開，但是實驗表明，指導果蠅和小鼠體內進化發展的Hox基因可以毫無障礙地互換，因為它們非常相似。這種顯著的進化是基因組研究的一個基礎概念。

但是一項新的研究改變了基因保護的基本原理。西雅圖的弗雷德·哈欽森癌症研究中心的研究人員上週在《eLife》上報告說，果蠅中的大量基因對於生存至關重要，而且進化極其迅速。實際上，科學家的分析表明，基因不斷變化的能力是其本質的關鍵。負責這項研究的霍華德·休斯醫學研究所的研究員哈米特·馬利克說：“這不僅在質疑教條，而且還在將教條從水中吹出來。”

“這項工作是如此漂亮，”芝加哥大學的進化遺傳學家龍漫遠說，“研究人員發現，快速變化的異染色質可以驅動新的必需基因的進化。太棒了！”

新的意想不到的重要性

在20世紀70年代和80年代，基本功能基因具有高度保守的序列，反之亦然的想法主導了進化和發育生物學領域。人們認為新基因很少出現，甚至根本沒有出現。但是到21世紀初，一些研究人員已經證明，快速發展的年輕基因在自然界中並不罕見。儘管圍繞這些年輕基因的功能進化存在很大的疑問，但人們的假設是它們基本上是一些花哨功，只提供了很小的，無關緊要的優點和改進，對生存沒有任何重要意義。

這就是為進化遺傳學家龍漫遠在2010年如此驚訝，當時他和他的學生使用一種叫做RNA干擾的技術“擊倒”了200個年輕、新穎的果蠅基因。近30%的年輕基因被證明是必要的，沒有這些基因，蒼蠅就會死了。然而，更令人驚訝的是，大致相同的老年基因比例是必不可少的——只有25%-35%的這些基因。年輕的基因和古老基因一樣有可能對基本功能進行編碼。

“我真的很震驚，也很興奮，”龍漫遠，“我們認為，該領域的舊觀念不正確，不正確。”由於他們的發現似乎具有破譯性，龍漫遠說他決定仔細收集資料，並使用CRISPR等新技術對其進行進一步測試。他的團隊在最近的預印本中更新了2010年的研究，該研究解決了早期研究中的一些方法學難題，並將其分析擴充套件到702個新果蠅基因。新論文得出了相同的一般結論，但提出了新的問題：這些年輕基因究竟在做什麼，它們如何變得如此重要？

新舊比較

為了找出答案，馬利克（Malik）和他的研究生巴瓦塔里尼·卡西納坦（Bhavatharini Kasinathan）關注了昆蟲中最大的轉錄因子家族ZAD-ZNF基因。在龍漫遠的早期研究中，其中一些被標記為新的必需基因，但對其功能的瞭解還不夠。這些ZAD-ZNF基因中大約有70個存在於所有果蠅物種中，但20個則不是：在各種果蠅物種4000萬年的進化過程中，它們丟失和獲得了好幾次。

令研究人員驚訝的是，黑腹果蠅 （Drosophila melanogaster）特有的20個基因編碼的基本功能與4000萬年來嚴格儲存的70個基因一樣，具有編碼基本功能的可能性。這些結果獨立地證實了龍漫遠在果蠅整個基因組中的觀察結果，龍漫遠稱之為“漂亮”。

然而，奇怪的是，馬利克（Malik）和卡西納坦（Kasinathan）觀察到黑腹果蠅特有的20個基因中，發展最快的基因比起發展較慢的基因更有可能編碼基本功能。

在調查的這一點上，馬利克說：“您真的開始質疑您在生物學方面想的一切，因為您會想，‘等一下。這是什麼？‘”

努力保持相關性

為了更深入地研究這個令人困惑的結果，卡西納坦尋找了Nicknack和Oddjob的功能的線索（Nicknack和Oddjob是兩個迅速進化的重要ZAD-ZNF基因）。當她檢查果蠅細胞內的活躍分子時，她遇到了另一個驚喜：這些轉錄因子並未定位於常染色質，常染色質是大多數基因所在的基因組部分。

相反，它們定位在異染色質上——密集堆積的DNA區域主要保持沉默狀態，因為它們包含大多數非編碼DNA和其他所謂的基因組垃圾。異染色質在很大程度上已被分子生物學家所忽略，他們喜歡專注於富含基因的常染色質上，而常染色質的作用主要是在常染色質中起作用。但是，即使異染色質被認為是基因組中無用的垃圾場，它也確實包含一些細胞管理至關重要的序列，例如著絲粒，協助製造蛋白質的核糖體RNA，以及一些控制整個基因組中基因表達的調節性RNA。因為它是如此迅速地進化，所以不同物種中的異染色質區室都或多或少地具有相同的基本功能，但是它們的基礎DNA序列卻完全不同。

據馬利克說，這解釋了為什麼Oddjob和Nicknack如此迅速發展的原因：他們必須適應不斷變化的異染色質DNA環境才能保持功能。在某些方面，它們就像免疫系統的基因一樣，它們在軍備競賽中迅速變化以跟上迅速發展的病原體。但是在這種情況下，馬利克說：“這幾乎就像是基因組中發生的軍備競賽，只是為了維持基本功能。”

為了進一步研究這兩個基因的功能，研究人員在姐妹種黑腹果蠅 （Drosophila melanogaster）和擬果蠅（Drosophila simulans）之間交換了Nicknack的副本，以檢視該基因的兩個版本是否可以在功能上相互替代。奇怪的是，他們發現來自黑腹果蠅的Nicknack可以挽救雌性擬果蠅，但不能拯救雄性擬果蠅。馬利克解釋說，這是因為雄性的Y染色體充滿了異染色質，巨大的黑色染色體可以恢復足夠的功能，以確保雌性擬果蠅的存活，但是，雄性擬果蠅中所有迅速發展的異染色質使它不堪重負。

“我們考慮的是非常重要的基因……超高度保守。”卡西納森說， “但是這是一個基因家族的案例，它對發育非常重要，而且您甚至把密切相關的轉錄因子都換掉，但它不起作用。這真是令人驚訝，也很酷。”

如何成為不可或缺的

這也是自相矛盾的：如果新基因是必不可少的，那麼以前的生物沒有它們怎麼生存？馬利克認為有兩種可能性：一個是祖先的基因將其功能讓給了一個新基因；另一個是新基因具有祖先生物不需要的功能。今天的物種面臨著祖先沒有的問題，而這些新問題需要新的解決方案。但是“如果這些異染色質序列的進化實際上首先導致了對這種基本功能的需求，那又會怎樣呢？”馬利克問。

“基本功能本身可能不會得到保留，這是一個異端概念。” 他繼續說，“我們不僅僅是在說基本基因沒有得到保留。實際上，我們說的是基本功能有可能不被保留，因為它們都是特定於祖輩與後代的背景。”

馬利克（Malik）和卡西納坦（Kasinathan）現在將注意力轉向其他ZAD-ZNF轉錄因子，其中許多也定位於異染色質。馬利克說：“我們基本上忽略了基因組的這個區室，因為它是如此的缺乏基因……實際上，至少對於ZAD-ZNFs來說，對這種年輕基因悖論的答案變得至關重要。”

這一發現在識別與各種醫學狀況和生物學奧秘有關的基因很重要。“如果您對著絲粒的功能感興趣，僅檢視在人類、酵母和果蠅中完全保守的基因，那麼您可能會錯過真正重要的基因，它們可能成為潛在的治療靶標。”馬利克說， “我們已經讓我們的直覺和教條將我們偏向某種程度，以至於我們可能會錯過許多重要的生物學知識。”