鑽石突變ALK通路耐藥，現有靶向藥如何選擇？
提到非小細胞肺癌（NSCLC）中的“鑽石突變”，我們首先想到的是間變性淋巴瘤激酶（ALK）。ALK重排相對少見，針對這一靶點目前已研發出三代靶向藥物。雖然數量不多，但療效都不錯。
這些優秀的靶向藥物，讓肺癌離“慢病化”的實現又進了一步。然而腫瘤的發展進化過程極為複雜多變，儘管靶向藥物一代比一代更具優勢，作用也更持久，但耐藥仍然不可避免。從耐藥的根源上著手，才是克服靶向藥物耐藥的關鍵。
研究人員透過先進的分子生物學手段，發現ALK激酶區發生的突變是ALK靶向藥耐藥的一大原因，這相當於ALK通路發生了二次突變。因此，針對ALK激酶區突變，選擇相應的靶向策略，也許能從根本上解決耐藥的問題。
可事情並非我們想的那麼簡單。ALK激酶區突變型別非常複雜。不同個體、不同靶向藥、以及不同的治療階段，產生的突變型別可能都不一樣。因此，應根據具體突變型別和前期治療方案，最佳化耐藥後的ALK靶向策略，這也體現了“個體化診治”的價值。
因此，研究人員對ALK靶向策略，以及如何更精準地用於ALK激酶區耐藥非小細胞肺癌的臨床問題，進行了探討。
ALK抑制劑耐藥的臨床特徵
格羅寧根大學醫學中心（UMCG）的研究人員對一線ALK抑制劑耐藥後的非小細胞肺癌病例進行了分析，以確定ALK激酶區耐藥突變，其中14例存在ALK激酶區突變。
從他們檢測和治療程序我們看到，ALK激酶區耐藥突變型別非常複雜，且對不同靶向藥治療的敏感性不同；多數患者克唑替尼耐藥後，接受阿來替尼、布加替尼、塞瑞替尼或勞拉替尼治療，均能達到客觀緩解
（圖1）
。
圖1 格羅寧根大學醫學中心14種ALK激酶區耐藥突變型別接受靶向治療的情況
不同ALK抑制劑耐藥的分子特徵
UMCG的資料，樣本量相對較小，臨床依據略顯不足。ALK激酶區耐藥後，用哪種藥最為合適？研究人員隨後進行了大量的文獻檢索工作，並將文獻篩選的病例與UMCG的14例合併分析
（圖2）
。
圖2 研究設計（病例選擇）
研究人員觀察到，任一ALK抑制劑耐藥後，均可能出現ALK激酶區突變
（圖3A）
。約八成樣本存在至少一種激酶區突變型別。克唑替尼耐藥後出現ALK激酶區突變的病例較二、三代抑制劑更多。
突變型別多種多樣，如克唑替尼耐藥後可出現8種突變體，阿來替尼耐藥後則可出現7種突變體，從圖中我們就能看出這些分子突變特徵的複雜性
（圖3B）
。即便最常見的EML4-ALK融合突變，其不同突變體型別，發生同種激酶區耐藥突變的頻率也有很大差異
（圖3C）
。這表明，ALK激酶區耐藥發生的機率很普遍，而且特徵複雜，因此個體化診治至關重要。
圖3 ALK耐藥群體的病例特徵
現有ALK抑制劑用於
克服ALK激酶區突變的表現
對每種ALK激酶區突變型別，現有ALK靶向藥的控制效果如何？研究者透過突變-抑制劑互動的表格，將結果直觀地呈現給我們。圖中綠色的方框即代表有效，紅色則為無效，而灰色為現有證據不足
（圖4）
。
研究人員隨後也透過體外實驗，與病例中的情況進行了比較，不同突變型別的一致性為64%~87%。這表明不同ALK靶向藥對不同耐藥突變敏感性不同，個體化診療尤為重要。
圖4 現有ALK靶向藥對ALK激酶區耐藥突變的控制效果
啟示
雖然這項分析存在一些不足，但從理論和臨床實踐的角度，都給了我們不少啟示。
第一，針對ALK突變的靶向藥較多，但應用後都可能出現激酶區耐藥突變。耐藥在臨床上一般表現為影像學上的病灶增大，因此，接受ALK靶向藥，規律隨訪過程中發現病灶增大甚至達疾病進展時，應儘早在醫生指導下進行耐藥靶點的檢測，以幫助確定後續治療方案。
第二，個體化治療的選擇，主要根據患者發生耐藥的激酶區突變型別，同時結合其他因素，如前期用藥方案、患者體力狀況、疾病進展急緩等。在臨床實踐中，我們應和主診醫生做好充分的溝通交流，在瞭解病情基礎上，真正參與到個體化診療中來。
第三，除本文涉及的激酶區耐藥突變外，旁路啟用、組織型別轉換等也能引起腫瘤的生長及耐藥發生。因此，大家不要忽視了其他可能的耐藥機制。要克服這些耐藥機制，可能需要聯合應用其他的治療策略。
作為“鑽石突變”，ALK靶向藥的研發確實促進了非小細胞肺癌精準治療的發展。但面對複雜的、現階段不可避免的耐藥，應遵循不慌不亂，按部就班的原則。相信日漸增多的個體化診治手段，會讓肺癌患者獲得更好的生活質量和更多的療效獲益。
參考文獻：Actionability of on-target ALK resistance mutations in patients with non-small cell lung cancer： local experience and review of the literature。 Clinical Lung Cancer。 2021； https：//doi。org/10。1016/j。cllc。2021。06。011。