三十年如一日，Knochel大師JACS玩轉格氏試劑，匠心獨運Cr催化立體選擇性交叉偶聯
▎學術
經緯
/報道
上海的十一月已是初冬時節，空氣中不再洋溢著溫暖，但街道兩旁的法國梧桐依舊草木蔥蘢。時而能看到一些不起眼的小店，可能是一位老師傅專心致志地修著手錶，也可能是一位老鞋匠指導學徒關於修鞋的門道……他們就這樣全心全意地做好一件事，不畏年華傾頹、風雨無阻。
還有一個詞可以籠統地指代他們——
匠人
。這個詞近年來頻繁出現在人們的視野中，用來形容那些手工業者精益求精地做好本職工作，在喧囂紛繁的世界裡，將盡善盡美、心無旁騖發揮到極致，有時甚至挑剔到令人敬畏。曾經看過這樣一部電影，名曰《編舟記》。故事發生在日本，玄武書房擬出版一部中型國語辭典。一群“文字工作者”青燈黃卷，筆耕不輟地收集整理數
十萬
詞條並逐詞編撰釋義，經五個輪迴的校對，用長達十五年的時間成就了面向當代人的《大渡海》。在旁人看來，十五年光陰流逝，又在做一件似乎永無止境的事，未免索然無味、孤獨難耐。但在“匠人”固執的世界觀裡，任辭海浩瀚無邊，不拘殘缺挫敗，不懼世事迷離，以渡語言之海，這便是他們工作的意義。
圖片來源：Pixabay
在化學研究領域也有這樣一個人，他不會人云亦云地追逐當下的研究熱點，與其他人賽跑的同時分得一杯羹，而是一直堅持自己的研究方向，專注於繼續研究
有機鎂、鋅、銅、鋁
等看似傳統的有機金屬試劑
近三十年
，以期發揮其新的特性，並由此發展了以LiCl作為新增劑的新型有機金屬試劑（統稱為
Knochel金屬試劑
）。相比於以往的有機金屬試劑，Knochel金屬試劑化學穩定性更好，且反應活性更高，相當一部分試劑已實現商品化（參考文末推薦閱讀）。除此之外，他們還會進一步拓展研究
有機鋯、錳、鐵、銦
等其他新穎的有機金屬試劑，並取得了豐碩的成果。他便是
德國慕尼黑大學
（Ludwig-Ma
xi
milians-Universitӓt München）的
Paul Knochel教授
。
Paul Knochel教授（圖片來源：慕尼黑大學官網）
通常情況下，有機鎂、鋅、銅等有機金屬試劑發揮親核特性。早期，這類試劑可透過親核取代或加成過程直接與鹵代烴、羰基化合物（如醛、酮、酯）等一系列親電試劑發生反應。隨著過渡金屬催化的發展，其可作為合成單元進一步在過渡金屬催化劑的作用下發生交叉偶聯反應，其中鈀（Pd）、鎳（Ni）催化劑參與的反應已發展得較為成熟。與此同時，人們也在探索其他廉價豐富的第一行過渡金屬（first-row transition-metal）參與的催化過程，如鐵（Fe）、鈷（Co）。
Paul Knochel教授團隊又發展了
鉻（Cr）催化
的反應。Cr在元素週期表中位於第四周期VIB族，原子序數為24。Cr（II）鹽在自然界中大量存在，並且相比於Fe（II）、Co（II）毒性更低。此前，他們便實現了Cr（II）催化芳基格氏（有機鎂）試劑與一系列芳基及雜芳基鹵化物的交叉偶聯反應，並藉助Cr（III）催化劑將格氏試劑的適用範圍拓展至烷基鎂試劑。西安交通大學的曾小明教授團隊還發現，在導向基團的輔助作用下，CrCl
2
還可活化部分芳基醚的C-O鍵及芳基胺（醯胺）的C-N鍵，由此實現與格氏試劑的偶聯。以上反應均可在室溫條件下進行。
Cr催化格式試劑參與的交叉偶聯反應（圖片來源：參考資料[1]）
最近，
Paul Knochel教授
進一步發揮
Cr(II)催化劑
的優勢，分別實現了Cr（II）催化
芳基格氏試劑與環己基碘化物
的非對映選擇性交叉偶聯以及
烷基格氏試劑
與
乙酸烯基酯
的立體專一性交叉偶聯。兩者均可在室溫條件下順利進行，並具有良好的選擇性。相關研究結果發表在知名化學期刊
J。 Am。 Chem。 Soc。
上。
Cr催化格式試劑參與的立體選擇性交叉偶聯反應（圖片來源：參考資料[1]）
早期人們便藉助化學計量的Cr鹽實現了烯丙基親電試劑對醛的非對映選擇性加成，還透過催化量的Cr鹽與其他催化劑組成雙催化體系分別實現了1，3-丁二烯的1，2-烷基化/對映選擇性羰基烯丙基化及醛的立體選擇性烯丙基化。但單獨使用催化量的Cr鹽尚無法實現相關的C（sp
2
）-C（sp
3
）鍵偶聯過程。參考以往的研究，格氏試劑或有機鋅試劑可在Fe、Co或Ni催化劑的作用下與烷基鹵化物發生偶聯，而使用Cr催化劑是否可以實現以上過程還有待檢驗。基於在有機金屬試劑研究中積累的大量經驗，作者便開始嘗試芳基格氏試劑與烷基鹵化物在Cr催化劑作用下的非對映選擇性交叉偶聯。
其他過渡金屬催化格式試劑參與的立體選擇性交叉偶聯反應（圖片來源：參考資料[1]）
Paul Knochel教授團隊首先以對甲氧基苯基格氏試劑（
1a
）與1，4-二取代的環己基碘化物（
2a
）作為模板底物探究以上反應過程，發現相比於其他配體，加入TMEDA可使反應以良好的產率和非對映選擇性得到目標偶聯產物
3a
。不過，令人意外的是，反應在不加入配體的情況下同樣可以得到理想的結果，此時產率還可進一步提高。CrCl
2
作為催化劑在反應中具有至關重要的作用，體系中不加入CrCl
2
則無法得到目標偶聯產物。
芳基格式試劑與環己基碘化物立體選擇性交叉偶聯反應的條件最佳化（圖片來源：參考資料[1]）
他們還考察了不同的芳基格氏試劑與環己基碘化物的反應情況，反應在室溫下便可順利進行，不僅可用於簡單結構的分子，對複雜生物活性分子衍生的碘化物同樣適用，體現了該方法良好的底物適用範圍。此外，一級碘化物也可以中等的收率參與反應。
芳基格式試劑與環己基碘化物反應底物適用範圍的考察（圖片來源：參考資料[1]）
考慮到CrCl
2
同樣可以促進芳基C-O鍵斷裂，作者設想利用這一催化體系進一步實現烷基格氏試劑與烯基酯類底物的交叉偶聯。他們發現，相比於其他烯基酯，乙酸烯基酯參與反應的效果最好，體系在不加入任何配體的情況下仍可以中等的收率得到兩者偶聯的產物。將CrCl
2
換作其他過渡金屬鹽（如CrCl
3
、FeCl
3
等）可導致產率
大大
下降。反應維持室溫條件即可，升高反應溫度並增加催化劑負載量也無法進一步提高偶聯產物的產率。
烷基格式試劑與烯基酯類底物立體選擇性交叉偶聯反應的條件最佳化（圖片來源：參考資料[1]）
隨後，作者又考察了不同乙酸烯基酯與烷基格氏試劑發生交叉偶聯的效果。其中烷基格氏試劑便採用了Paul Knochel教授發展的製備方法，即加入LiCl作為新增劑可加速烷基溴化物對金屬Mg的
插入
，並改善格氏試劑的化學穩定性與反應活性。該反應不僅適用於乙酸環狀烯基酯，對非環狀的烯基酯同樣適用。
烷基格式試劑與乙酸環狀烯基酯反應底物適用範圍的考察（圖片來源：參考資料[1]）
烷基格式試劑與乙酸非環狀烯基酯反應底物適用範圍的考察（圖片來源：參考資料[1]）
相比於美國德克薩斯大學聖安東尼奧分校（University of Texas at San Antonio）Doug E。 Frantz教授發展的Fe（III）催化氨基甲酸烯基酯與烷基格氏試劑的偶聯反應，該方法能立體專一性、構型保持地得到目標偶聯產物，立體選擇性得到明顯的改善。
比較Cr(II)催化、Fe(III)催化烯基酯類化合物與格氏試劑的立體選擇性交叉偶聯反應（圖片來源：
參考資料[1]）
最後，作者分別設計了機理驗證實驗對兩種反應的機理進行推測。芳基格氏試劑與環己基碘化物的交叉偶聯以單電子轉移（SET）的途徑進行，其可能的反應機理如下：原位形成的Cr（I）活性催化物種與環己基碘化物發生SET形成Cr（II）中間體
B
，
B
與芳基格氏試劑發生轉金屬化得到
D
，並進一步還原消除，最終重生Cr（I）活性物種完成催化迴圈。
芳基格氏試劑與環己基碘化物反應可能的機理（圖片來源：
參考資料[1]）
而對於烷基格氏試劑與乙酸烯基酯發生的反應，機理研究表明其並未經歷自由基途徑。底物中的乙酸酯基起到導向基團的作用，由此活化C-O鍵，促進其斷裂。這也解釋了乙酸烯基酯緣何相比於其他型別的底物反應效果更好，並可保持產物的立體專一性。體系中原位形成的Cr（0）活性催化物種首先與乙酸烯基酯配位，C-O鍵對其氧化加成形成Cr（II）中間體
F
，
F
進而與烷基格氏試劑發生轉金屬化並還原消除得到目標產物，形成的Cr（0）活性物種繼續參與催化反應。
烷基格氏試劑與乙酸烯基酯反應可能的機理（圖片來源：
參考資料[1]）
編後語
自此，Paul Knochel教授進一步拓展了格氏試劑的反應活性，實現了Cr（II）催化格氏試劑參與的立體選擇性C（sp
2
）-C（sp
3
）鍵交叉偶聯過程。或許，他還會一如既往地將以後的研究生涯託付給有機金屬試劑，用“匠心”來形容其執著與投入絲毫不為過。
華語流行音樂大師李宗盛曾這樣詮釋“匠心”：
固執、緩慢、少量，不追求時髦花哨的技法，專注於內心的聲音
。這也是他三十載縱橫樂壇做音樂的態度。二十多歲出道，五十知天命的年紀寫了不到三百首歌，在同行當中應屬少數。但正是因為他秉承這顆工匠的心，為大家呈現的每一首作品，必定經過深刻考究，以求膾炙人口。他創立了自己的吉他品牌，很多時日，躲在自己的工作室裡，一副老花鏡，一把刻刀，從一塊木頭的雕琢開始，逐漸打磨成琴坯，在日積月累的鐫刻中，打造出一把精品吉他。
“
世界再嘈雜，匠人的內心絕對必須是安靜的
”，這也許會是匠人不足為外人道的經驗法則。
圖片來源：
Pixabay
參考資料
［1］ Jie Li et al。， （2019）。 Chromium（II）-Catalyzed Diastereoselective and Chemoselective Csp2‒Csp3 Cross-Couplings Using Organomagnesium Reagents。 J。 Am。 Chem。 Soc。， DOI： 10。1021/jacs。9b08
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