轉載：乳酸酸中毒的研究進展

乳酸酸度多少

作者：胡寶吉 薄祿龍

乳酸是機體細胞代謝的重要產物，鑑於細胞新陳代謝及細胞間相互作用的複雜性，乳酸是某種細胞的代謝廢物，而有可能是另外某種細胞的代謝原料。

重症患者血中乳酸濃度升高的水平對患者預後甚至病死率有著重要的警示作用。

本文將從乳酸代謝和乳酸酸中毒的病理生理機制、乳酸酸中毒的病因與分類、乳酸酸中毒與重症疾病和膿毒症的關係、乳酸酸中毒的治療措施以及對乳酸的展望等方面展開簡短綜述。

1 乳酸代謝

血乳酸水平反映機體組織攝入與產出的平衡狀態。 葡萄糖在無氧條件或線粒體損傷時，分解為丙酮酸後在乳酸脫氫酶催化下生成乳酸。 在正常情況下乳酸與丙酮酸的比值為 10∶1，該比值的平衡由還原性輔酶Ⅰ（NADH）與輔酶Ⅰ（NAD）的比值決定。 當組織缺氧時還原性輔酶Ⅰ（NADH）數量增加，則血中乳酸升高。 實際上，乳酸是機體內重複利用率最高的中間代謝產物之一。 機體每天大約產生 1500 mmol 乳酸，其排洩主要經過肝臟（60%）和腎臟（30%）排出。 機體組織產生的乳酸經由肝臟和腎臟再攝入參與新陳代謝即科裡迴圈（Coricycle）。 腎臟排洩乳酸的下限是 6～10 mmol/L，因此只有血乳酸水平達到非常高的水平時，才會經腎臟排出。 安靜狀態下，機體乳酸主要來源於面板（25%）、紅細胞（20%）、中樞神經系統（20%）、肌肉（25%）和胃腸道（10%）。 在緊張狀態下時，升高的乳酸主要來源於骨骼肌。

早在 20 世紀 30～70 年代，乳酸被普遍認為是生理狀態下對機體無用的 終末代謝 產物 。 Brooks在1985 年引入乳酸穿梭的概念。 骨骼肌無論是在乳酸的產生，還是再攝入與利用都是乳酸穿梭的主要場所。

在靜息狀態下，血中乳酸和丙酮酸濃度處於平衡狀態。在應激或運動狀態下，肌肉糖酵解增加，乳酸再攝取減少。 在恢復期，甚至運動時間延長時，肌肉由乳酸產生場所變為乳酸消耗和有氧氧化場所。 同時，心臟和腦在乳酸的再攝取、進行有氧氧化方面同樣發揮一定作用。 Miller 等採用阻斷乳酸的方法進行實驗，結果顯示血中乳酸與葡萄糖競爭成為能源物質。 在中低強度運動時，乳酸是一種非常重要的糖異生前體。紅細胞和血漿在乳酸胞間穿梭過程中起著關鍵性作用。 在運動過程中，骨骼肌產生乳酸，乳酸濃度隨著肌肉、細胞間液、血漿到紅細胞擴散遞減。 紅細胞透過膜表面單氨酸轉運蛋白將乳酸轉運至胞內，且維持乳酸在一定的梯度水平。 當紅細胞被血液運輸至乳酸再攝取區域時，即將乳酸運輸至乳酸氧化組織。 在多數情況下，紅細胞可以攝取乳酸，並將乳酸濃度維持在肌肉與血漿乳酸梯度之間的平衡狀態。

Brooks在 1998 年進一步提出乳酸胞內穿梭理論。 該理論的基礎在於乳酸脫氫酶是糖分解過程中速度最快的酶，而且丙酮酸與乳酸的平衡，更有利於乳酸的產生。 乳酸產生在細胞質內，然後轉運至線粒體內，線上粒體內由線粒體乳酸脫氫酶將乳酸重新轉化為丙酮酸，然後在丙酮酸脫氫酶的作用下氧化成乙醯輔酶 A，進入三羧酸迴圈（Kreb cycle）。

2 乳酸酸中毒

乳酸在生理 pH 環境下可以完全電離成乳酸鹽和 H+。 數十年來，一直存在著誤解就是，大量產生的乳酸分解形成 H+導致酸中毒的主要原因。 普遍觀點認為，人血中酸鹼平衡主要遵循兩個理論，一是 Henderson-Hasselbach 公式（1918），另一個是基礎酸量過剩。 在 Henderson-Hasselbach 公式中，酸鹼平衡取決於血漿［H+］與 PCO2、PCO2 與［HCO3-］。 另一方面，基礎酸量過剩，描述的是基礎酸量平衡，依據的是 PCO2 與基礎酸值的關係（基礎過剩是基礎酸值超出的毫當量，或者是滴定 PCO2 為 40 mmHg（1 mmHg=0。133 kPa），溫度為 37℃的 1 L 血至 pH 7。40 所需酸量）。

Robergs 等反駁上述傳統觀點，理由在於乳酸脫氫酶參與的催化反應過程中產生的是乳酸鹽而非乳酸，產生乳酸鹽的同時消耗 H+，從而減輕胞內酸中毒。該理論解釋了高強的運動和組織缺氧時乳酸在酸代謝中的作用。

Stewart 隨後提出基礎酸平衡觀點，進一步解釋了乳酸鹽在乳酸代謝中的作用。 參與該平衡的因子有碳酸氫根離子形成、碳酸鹽離子形成、水分解和弱酸分解、電荷平衡和質量守恆。 其中 3 個獨立影響因素是 PCO2、弱酸總量和強離子差異或所有強陽離子與所有強酸性陰離子間差異。 在該理論模型中，乳酸鹽是一種強離子，乳酸鹽的蓄積可降低強離子差異，進而引起水和弱酸分解的改變。 該理論解釋了乳酸鹽在引起乳酸酸中毒中的作用，即便其作用微乎其微，但乳酸鹽不是引起［H+］升高的唯一因素。

臨床上，乳酸酸中毒發生於乳酸產生量增加或新陳代謝受損。 鑑於肝臟乳酸鹽代謝的巨大潛能，因產生量增加引起乳酸水平升高，常常在 1～2 h 恢復至正常水平。如果乳酸酸中毒超過 2 h，意味著乳酸產生量持續增加或肝臟酸代謝功能下降。 高乳酸血癥定義為乳酸水平在 2～5 mmol/L，嚴重乳酸水平增高定義為乳酸水平＞5 mmol/L。

乳酸酸中毒常常合併陰離子間隙增加，原因在於緩衝液中 HCO3-消耗減少，而沒有 Cl-增加。 陰離子間隙取決於未測量陰離子值，因此陰離子間隙變化可間接反映血乳酸水平。 乳酸酸中毒分為陰離子間隙正常型和陰離子間隙增高型。 陰離子間隙增高型發生在影響基礎酸值的情況下，如實驗室檢測錯誤、容量降低引起的高蛋白血癥，代謝性和呼吸性鹼中毒（由磷酸果糖激酶啟用引起），陰離子蛋白增加及嚴重的高磷酸血癥。 高乳酸血癥也可發生在血漿正常 pH 值時或鹼中毒時。 鹼中毒時發生乳酸酸中毒的原因在於複雜的基礎酸性物質的存在，伴隨呼吸性或代謝性鹼中毒掩蓋了乳酸濃度的增加 。 透過比較陰離子間隙變化（△AG）與碳酸氫鹽離子濃度變化（△HCO3）的比值 δ（△AG/△HCO3）可反映基礎酸平衡時複雜的物質變化。

3 病因與分類

根據組織是否缺氧乳酸酸中毒可分為 A 型和B 型。 A 型乳酸酸中毒是最常見的一組酸中毒形式，機制在於組織缺氧引起全身性或區域性的灌注不足，糖酵解增加，血攜氧能力下降或組織氧交換能力下降。除了肌肉過量運動外，其他引起 A 型乳酸酸中毒的情況很少見。 氧供不充分減緩了線粒體新陳代謝，引起丙酮酸鹽向乳酸鹽轉換增加。 作為副產品的 NAD+產生增加，從而保證糖酵解的繼續。 如果低氧是其中唯一的影響因素，那麼組織必然代償性增加血流量。

B 型乳酸酸中毒較少見，該型別酸中毒存在於沒有證據證實存在組織缺氧卻存在高乳酸血癥的情況下。 但是，很多引起 B 型乳酸酸中毒的情況掩蓋了組織低灌注事實。 常見的藥物和毒素，如核苷酸反轉錄酶抑制劑、酒精中毒、水楊酸類藥物、丙泊酚和氰化物透過氧化磷酸化導致乳酸酸中毒。 二甲雙胍透過抑制線粒體呼吸鏈複合物 1，抑制肝糖異生，引起乳酸產量增加，代謝減少。 β2 受體激動劑，包括可卡因、腎上腺素、吸入性沙丁胺醇和特布他林刺激糖酵解，引發乳酸水平增加。

其他一些疾病同樣能夠引起高乳酸血癥。 乳酸酸中毒在糖尿病酮症酸中毒中是一種很常見的表現，這可能是多因素作用的結果：二甲雙胍的使用，紅細胞產生 D 型乳酸鹽增加，糖酵解引起 L 型乳酸鹽增加。乳酸酸中毒與白血病和腫瘤存在相關性，其機制可能是腫瘤細胞糖酵解活性增強（Warburg 效應），腫瘤組織氧供不足及肝轉移引起的乳酸鹽清除能力下降。

乳酸酸中毒有時伴隨發生於嗜鉻細胞瘤或腎上腺切除術中的併發症，其機制可能是腎上腺誘發糖異生引起血漿中丙酮酸水平升高， 同時兒茶酚胺引起血管收縮，導致區域性組織缺血，糖酵解增加。 嚴重肝臟疾病時，肝臟清除乳酸能力下降，進一步加劇乳酸酸中毒。維生素 B1 缺乏同樣會引起 B 型乳酸酸中毒，因為維生B1 是丙酮酸脫氫酶和糖酵解的重要輔因子。

膿毒症時多器官功能紊亂，導致動脈壓降低，微迴圈功能紊亂，組織氧和營養物質攝取能力下降。 Gore等研究提示，膿毒症患者氧耗、葡萄糖與丙酮酸產生和氧化的比值均高於健康志願者。 因此，膿毒症引起的高乳酸鹽與組織低氧供可能無關，而可能與乳酸產生增加相關。 在低容量和中高容量休克患者體內腎上腺素水平均升高，作用於 β2 受體，調節肌肉產生大量的乳酸鹽釋放入血，而不是因為組織缺氧引起。

4 乳酸鹽與重症疾病和膿毒症的關係

重症疾病患者常伴隨高乳酸鹽。 該類患者出現乳酸鹽水平升高時，意味著預後較差。 在復甦早期，乳酸相較於血流動力學能更好地預測患者預後。 實際上，當患者血乳酸水平＞5 mmol/L，且 存在酸中毒 （pH＜7。35）時，患者病死率高達 80%。Khosravani 等一項大樣本回顧性研究發現，血乳酸水平≥2 mmol/L 是成人需要入住重症監護病房（ICU）的獨立危險因素。 因此，乳酸水平具有評估急診科和 ICU 患者危險等級的作用。

以乳酸為導向的治療方法，能夠降低心臟手術患者術後病死率，且不劣於中心靜脈氧合導向治療。採用乳酸導向治療期間，液體及血管擴張藥使用量明顯增加，在呼吸機支援治療時間和 ICU 滯留時間方面下降。 因此，臨床醫生準備進行治療處理時，發現乳酸水平升高，應提高警惕。

膿毒症患者升高的乳酸水平，與膿毒症患者疾病嚴重程度存在相關性。 Marik 等提出，高乳酸本身不是厭氧代謝引起，而是繼發於應激反應和內源性或外源性兒茶酚胺所致。 Marik 等進一步強調，氧運增加抵消存在的氧債，可能會給患者帶來傷害，而且膿毒症患者復甦過程中，也不應以清除乳酸作為最終目標。

5 治療

5。1 迴圈和呼吸支援治療

乳酸酸中毒時，應及時應用血管活性藥物和肌松藥恢復組織灌注。 酸血癥時機體對血管活性藥物的反應性下降，導致藥物使用量增加。大劑量的血管活性藥物持續作用於 β2 受體，進一步降低組織灌注，加劇高乳酸血癥。 因此，應合理滴定血管活性藥物的劑量。晶體液和膠體液在恢復組織低灌注方面均是有效的。 然而，羥乙基澱粉有增加患者急性腎損傷、出血及患者病死率的風險，因此，使用膠體時，應注意同時補充白蛋白。 生理鹽水會引起或加劇非陰離子間隙變化性酸中毒，並降低鈣離子水平，導致心功能下降，而且高氯性液體與急性腎損傷存在相關性。 晶體液不會引起非陰離子間隙變化的代謝性酸中毒，並且能夠降低急性腎損傷的風險，但有時會引起鹼中毒。 晶體液包括碳酸氫鹽和 平衡鹽溶液 ，如含乳酸鹽 的林格液、含醋酸鹽和葡萄糖鹽的等離子液體。

組織氧供取決於心輸出量、區域性血流、血紅蛋白濃度和氧分壓。 紅細胞的攜氧能力取決於血紅蛋白水平不低於 7 g/dL。 氣管插管機械通氣能提供合適的吸入氧濃度，保證足夠的氧分壓。 如果高碳酸血癥，尤其是酸中毒持續存在或惡化時，可使用有創機械通氣。

5。2 提高微迴圈灌注

微迴圈灌注低下持續存在，則患者臨床預後較差甚至死亡。 一些藥物，如多巴酚丁胺、乙醯膽鹼、硝酸甘油能夠提高微迴圈灌注，降低高乳酸血癥，甚至提高患者預後。 將來治療乳酸酸中毒很有可能優先考慮提高微迴圈灌注

5。3 治療乳酸酸中毒的原發疾病

治療乳酸酸中毒時應注意同時治療原發病，如膿毒症患者使用合適的抗生素；處理心律失常，復律治療，及嚴重心衰患者的左心室輔助治療；急性心梗的冠脈介入治療；外傷、組織區域性缺血或中毒性巨結腸的手術治療；透析毒素或藥物；停止使用部分藥物；減小惡性腫瘤體積。

5。4 基礎管理

鑑於酸血癥的潛在危害性，有醫生建議為嚴重酸血癥（血 pH＜7。2）患者靜脈應用碳酸氫鈉。 但是碳酸氫鹽在降低患者病死率或改善血流動力學方面尚缺乏證據支援。 同時，碳酸氫鹽的使用與胞內酸化和鈣離子濃度降低存在很大的相關性。 碳酸氫鹽使用後，引起 CO2 聚集，導致細胞內酸化程度加劇；血中鈣離子濃度取決於血 pH 值變化，當應用碳酸氫鹽後，降低血鈣離子水平，進一步引起心功能改變。 大量快速使用碳酸氫鹽時，會發生嚴重的細胞內酸化，阻礙 CO2從組織內運出及肺的排出。 透析治療提升血癥碳酸氫鹽濃度，防止鈣離子水平下降、容量負荷過重及血液高滲狀態（使用碳酸氫鹽的潛在併發症），並且能夠清除代謝性酸中毒相關性物質（如二甲雙胍）。 其他減少CO2 產 生 的 緩 衝 液 有 三 羥 甲 基 氨 基 甲 烷 （THAM）和Carbicarb（碳酸鈉和碳酸氫鈉 1∶1 混合液）。 目前只有THAM 用於臨床，但是這些緩衝液或其他降低 CO2 生成甚至消耗 CO2 的理想緩衝液需要進一步試驗驗證。

5。5 將來可能的治療方法

乳酸酸中毒時 Na+-H+交換酶 NHE1 啟用，引起心臟 Na+、H+超載。在膿毒症、低氧、出血性休克或心搏停止所致乳酸酸中毒的實驗模型中，NHE1 阻斷劑能夠改善乳酸酸中毒和低血壓，提高心功能和組織氧供，改善復甦效果，降低病死率。 癌細胞能夠在有氧條件下進行糖酵解，利用乳酸作為原料。 腫瘤微環境產生的乳酸和質子是腫瘤增殖、維持和代謝的重要調節因子。 LDH 和乳酸轉運蛋白抑制劑用於治療癌症，也可以用於治療腫瘤相關性乳酸酸中毒。

6 展望

乳酸鹽是體內重要代謝產物，是機體代謝狀況的“晴雨表”。 隨著對乳酸鹽及其亞型檢測技術水平的提高 ，對乳酸鹽作用及代謝的不斷深入 ，乳酸目標導向治療有可能成為重症疾病（如膿毒症）治療的關鍵靶點。