一發現往往是晚期，生存率僅 5%：為什麼胰腺癌的治療這麼難?
本文作者：一節生薑
悉達多・穆克吉的那本暢銷書《癌症傳》，讓許多人認識了
「眾病之王」
癌症。
如果你問我「眾癌之王」是什麼，我的回答是：胰腺癌。
胰腺癌的發病率並不算高，但一旦得病，往往凶多吉少。
目前，隨著醫療科技的進步，許多主要癌症的生存期都得到了大幅提高，
但胰腺癌 5 年生存率仍然只有 5% 左右。
我國平均每年有 9 萬人確診胰腺癌，其中 7。9 萬人死於這種疾病。
［1］
無法被預測的幽靈
胰腺癌的第一個難：發現難。
今年 9 月，美國金斯伯格大法官因轉移性胰腺癌併發症去世，享年 87 歲。
Ruth Bader Ginsburg（youtube 影片截圖）
金斯伯格是幸運的，由於她此前已經經歷過腸癌，腸癌治療之後的定期複查讓她在早期發現了胰腺癌。
癌症發現得越早，就越容易治療，甚至部分癌種可以獲得治癒
。及時接受手術治療後，
金斯伯格
獲得了長達 11 年的生存期。
其他的胰腺癌患者就沒有這麼幸運了，大部分患者確診時往往已經是晚期。
為什麼？
首先，從解剖結構來看，胰腺躲在其他器官的後面，導致在常規檢查中（包括一般的影像學檢查）難以發現早期胰腺癌。
其次，
胰腺癌不屬於高發的癌症，不適宜使用 CT 開展大規模普篩。
相比之下，乳腺癌有鉬靶檢查，宮頸癌有塗片檢查，前列腺癌有 PSA（前列腺特異性抗原）篩查，肺癌也有對高危人群的低劑量螺旋 CT 篩查，這些篩查讓癌症治療可以贏在起跑線上，大大減少了相關癌症的死亡率。
此外，從症狀來看，胰腺癌很擅長偽裝。
早期胰腺癌沒有明顯和特異性症狀，
患者往往因為「常見表現」到醫院檢查，比如
噁心、嘔吐、腸蠕動異常、疲倦、虛弱、食慾變化
、黃疸、背痛、不正常的體重減輕等。
由於癌變會影響胰腺功能，胰腺癌常常偽裝成糖尿病。
有資料表明，大約 80% 的胰腺癌患者在確診時有新發糖尿病或胰島素不耐受的現象。
JAMA Oncology
今年 8 月
一項對 15 萬人近 30 年的隨訪研究顯示，與一般人群相比，糖尿病患者和出現非正常體重下降的人，胰腺癌發病風險增加。如果是新發糖尿病者，同時體重下降超過 8 磅，胰腺癌風險可飆升至 6。75 倍。
［2］
在中國的成年人中，有 10。9% 的人都有糖尿病，有35。7%的人屬於糖尿病潛伏期。
［3］
因此對於出現體重減輕的糖尿病者，需要特別警惕胰腺癌的問題。
晚期胰腺癌的治療，難在哪？
胰腺癌的第二個難：治療難。
兩個目前在腫瘤治療領域研究火熱的療法：免疫治療、靶向治療，到了胰腺癌的場子裡都遭遇了滑鐵盧。
我們平時常常提到的 PD-1、PD-L1、CTLA-4 都是「免疫檢查點」，而這些蛋白的抗體就是常說的免疫治療，其機制是解除癌細胞對免疫細胞的抑制，讓免疫細胞能夠殺死癌細胞。
一般來說，如果某種癌症出現的基因突變越多，就越適合使用免疫治療。
胰腺癌有的是突變，卻是免疫細胞的沙漠。
即使 K 藥等免疫治療能解除癌細胞的防禦，但由於缺乏免疫細胞的支援， K 藥也只是巧婦難為無米之炊。
抗 PD-1 的 K 藥和 O 藥，目前已經獲得 10 多種癌症適應症的批准，卻沒有專門批准用於胰腺癌的治療。
最新的一個失敗案例是 PD－L1 單抗 durvalumab 聯合 CTLA-4 單抗 tremelimumab 對胰腺癌的治療，在 2 期臨床試驗中，
只有 3.1% 的患者在治療之後出現了客觀緩解，表現相當慘淡。
［5］
再看看靶向治療。目前，靶向治療給很多癌症患者帶來了巨大的希望，比如說非小細胞肺癌，如果能使用 EGFR 靶向藥，不但副作用低於化療，治療效果很好。
靶向藥的作用機制是針對癌細胞特有的基因突變，有選擇性地殺傷癌細胞，減少對正常細胞的損傷。
其中，基因突變又可以分為驅動突變和非驅動突變。
只有驅動突變對驅動細胞的癌變比較重要，透過靶向驅動突變，就有擒賊先擒王的效果。
相反，如果突變對致癌性並不重要，靶向藥的效果就成了雞肋，
胰腺癌就缺少這樣重要的突變作為合適的靶標。
2005 年，美國 FDA 批准 EGFR 抑制劑厄洛替尼聯合吉西他濱治療晚期胰腺癌。在臨床試驗中， 雖然這種聯合治療在統計學上顯著改善了患者的總生存率（OS），把一年生存率從 17％ 提高到了 23％，
但患者的中位生存期只比對照治療增加了 10 天。
［4］
新的希望：胰腺癌治療如何破局？
既然胰腺癌的癥結是免疫細胞太少，如果我們可不可以把免疫細胞引入胰腺癌組織，提高治療效果呢？
嗯，這確實是目前的治療思路。
如今一個比較有希望的藥物是 CXCR4 激動劑（BL-8040）。
CXCR4 是一個受體，其配基是 CXCL12，它們之間的互動對於胰腺癌腫瘤微環境的調節很重要。
我們可以把 BL-8040 比做一隻「沙漠駱駝」，它負責載著免疫細胞進入胰腺這片免疫沙漠：
BL-8040 透過啟用 CXCR4 受體改變腫瘤的微環境，幫助免疫細胞更容易進入胰腺組織。
臨床試驗表明結果，使用「沙漠駱駝」治療後，胰腺組織中能殺傷腫瘤的 CD8+ 效應 T 細胞果然多了。不僅如此，抑制免疫的髓樣抑制細胞（MDSCs）、調節性T細胞（Treg）也同時減少了。
這樣看來，BL-8040 算是一頭好駱駝，它不但能把有用的細胞拉進來，也把搗亂的細胞拉出去。
在相關的 2 期臨床試驗中（COMBAT 臨床研究），對病情無法控制的晚期胰腺癌患者考察了兩個治療方案：BL-8040+K 藥 （簡稱非化療方案），BL-8040+K 藥+化療 （簡稱聯合化療方案）。
［6］
37 名患者接受了非化療方案，只有 1 名患者出現部分緩解。
這名患者入組時，距離最初診斷時間已經有 2 年多，有六個肝轉移病灶，三個腹膜後淋巴結轉移，臨床試驗屬於三線治療。
在非化療方案治療 7 周後，複查結果出現了部分緩解，在 4個月時腫瘤病灶大小減少了 39。7％，算是效果顯著。但
從總體效果來看，非化療方案的客觀緩解率只有 3。4%，中位數 OS 為 3。3 個月。
不過，對於胰腺癌 2～3 線治療來說，這樣的效果已經相當不錯了。
如果仔細分析一下，其中二線治療的中位數 OS 為 7。5 個月，也不算太差，主要是三線治療的效果拉了後腿。
在聯合化療方案方案中，客觀緩解率達到 32%，mDOR （緩解持久期）為 7。8 個月，整體高於非化療方案。
從這個結果來看，
只有「沙漠駱駝」是不夠的，還需要有 K 藥來解除癌細胞對免疫細胞的抵抗，也需要化療的協助。化療
透過直接殺死癌細胞
，增加癌
新抗原
的釋放，方便 CD8+ 效應 T 細胞識別靶點，還能
減少免疫抑制的 Treg 細胞，增
強 CD8+ T 細胞的殺傷力。
當然，這只是一個 2 期臨床的結果，雖然帶來了希望，還需要嚴格的對照試驗來證明聯合治療的療效。
只靠 CXCR4 激動劑這樣一隻沙漠駱駝，也很難將胰腺癌變成免疫細胞的綠洲，我們還需要更多的研究，才能達到真正的綠化免疫沙漠的目的 。
期待胰腺癌被「綠」的那一天早日到來。
（策劃：gyouza）
作者張洪濤，筆名「一節生薑」，賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌症的靶向治療以及免疫治療。
題圖來源：圖蟲創意
參考文獻：
1。Chen， W。， et al。， Cancer statistics in China， 2015。 CA Cancer J Clin， 2016。 66（2）： p。 115-32。
2。Yuan， C。， et al。， Diabetes， Weight Change， and Pancreatic Cancer Risk。 JAMA Oncology， 2020。
3。Wang， L。， et al。， Prevalence and Ethnic Pattern of Diabetes and Prediabetes in China in 2013。 JAMA， 2017。 317（24）： p。 2515-2523。
4。Moore， M。J。， et al。， Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer： a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group。 Journal of clinical oncology， 2007。 25（15）： p。 1960-1966。
5。Golan， T。， et al。， Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer。 New England Journal of Medicine， 2019。 381（4）： p。 317-327。
6。Bockorny， B。， et al。， BL-8040， a CXCR4 antagonist， in combination with pembrolizumab and chemotherapy for pancreatic cancer： the COMBAT trial。 Nature Medicine， 2020。 26（6）： p。 878-885。
