科學家成功開發浸潤性小葉癌高精度異種移植模型，有望找到全新治療靶點

浸潤性小葉癌（Invasive lobular carcinoma，簡稱 ILC）是乳腺癌中最常見的一種特殊組織學亞型，其典型特徵是 E‐cadherin 缺失。在所有的乳腺癌病例中，ILC 佔比達 10%-15%。

這種乳腺癌具有不同於其他雌激素受體陽性 （ER+） 乳腺癌的臨床特徵，包括晚期復發風險高，轉移部位特殊，對激素敏感性高，對治療產生的反應不可預測，具有獨特的組織病理學、生物學特點，以及抵抗化療等。並且超過 90% 的 ILC 腫瘤中含有雌激素受體，這意味著它們可以接收來自身體的雌二醇等激素訊號，這些激素訊號會刺激 ILC 腫瘤的生長和轉移。

儘管如此，與其他乳腺癌相比，目前學界對 ILC 的關注與研究卻相對不足，而用於研究的實驗模型更是缺乏，這導致了很長時間以來，人們無法瞭解其生物學特徵背後的分子機制。

圖 | 實驗模型示意圖（來源：EPFL）

阻礙 ILC 實驗模型開發的因素眾多，例如 ILC 的發病率相對較低等，最關鍵的一點是 ILC 腫瘤不適於在培養菌或小鼠中生長。

最近，瑞士洛桑聯邦理工學院（簡稱 EPFL）的科學家已經成功地克服了 ILC 的上述侷限性，並專門開發了一種可模擬腫瘤的高精度異種移植模型。EPFL 研究員 George Sflomos 領導的科學家團隊，在 Cathrin Brisken 教授的實驗室裡，將兩個 ILC 衍生的轉移性乳腺癌細胞系和剛從患者身上切除的 ILC 腫瘤直接移植到免疫缺陷小鼠的乳管中。

該研究成果於 2021 年 2 月 22 日發表在《EMBO 分子醫學》（EMBO Molecular Medicine）雜誌上，標題為《導管內異種移植物顯示小葉癌細胞依賴於其自身的細胞外基質和 LOXL1》（Intraductal xenografts show lobular carcinoma cells rely on their own extracellular matrix and LOXL1）。

圖 | 相關論文（來源：EMBO Molecular Medicine）

上述方法讓研究人員能夠開發出一系列小葉型乳腺癌的體內模型 —— 他們建立並表徵了 MDA - MB134 和 SUM44 細胞系的體內 ILC 模型，其他的 ILC PDX 模型是透過導管內異種移植方法建立的。

圖 | MM134 和 SUM44 導管內異種移植物再現了乳腺小葉癌的發生（來源：EMBO Molecular Medicine）

尤其重要的是，這些實驗性 ILC 腫瘤保留了雌激素受體的表達及其通常表現出的對雌二醇的反應。

“樣本還保留了 ILC 的組織形態學特徵和特殊的轉移模式。這對於 ILC 轉移的相關研究而言尤為重要，而轉移則是 ILC 癌症死亡率背後的主要原因。” 該研究的第一作者 George Sflomos 表示。

這些模型腫瘤還揭示了 ILC 生物學方面的一些奧秘。透過對比小葉和非小葉 ER+ HER2 腫瘤的導管內異種移植物的整體基因表達，他們發現小葉癌細胞一個內在特徵是細胞外基質調節。

TCGA 患者資料集分析顯示，基質體特徵在小葉癌中富集，彈性蛋白、膠原蛋白和膠原修飾酶 LOXL1 過表達。他們還發現，pan LOX 抑制劑 BAPN 治療和 LOXL1 表達沉默會透過破壞 ECM 結構，讓 ER 訊號降低，從而能夠降低原發腫瘤的生長、侵襲和轉移。

圖 | LOX 抑制劑對 ILC 生長的影響（來源：EMBO Molecular Medicine）

Sflomos 認為，這證明透過抑制 LOXL1，能夠有效減緩體內腫瘤的進一步發展，同時表明靶向 ILC 腫瘤的微環境可能是一種十分有前景的治療方法，可以說它打開了疾病生物學的新視野，未來將讓廣大的 ILC 患者受益。

“該模型讓我們首次深入瞭解這種最常見的乳腺癌特殊型別 —— 雌激素受體陽性乳腺癌亞型，” Cathrin Brisken 說， “這一實驗模型將有助於我們識別 ILC 的特有的分子機制，並且在不久的將來發現新的治療靶點。”

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