復旦腫瘤團隊三陰性乳腺癌最新發現：有望成為精準打擊“最毒乳腺癌”新靶標
RNA是細胞傳遞基因資訊的重要“信使”，一旦細胞發生癌變，便很有可能產生異於常態的RNA，即“腫瘤特異性轉錄本”。今天，復旦大學附屬腫瘤醫院傳來訊息：
邵志敏教授、江一舟教授團隊攜手黃勝林教授團隊，發現在三陰性乳腺癌的細胞中存在大量“腫瘤特異性轉錄本”，並據此成功繪製出目前世界首個三陰性乳腺癌“腫瘤特異性轉錄本”圖譜。
研究團隊還鑑定出其中高頻表達的全新“腫瘤特異性轉錄本”MARCO-TST，闡明瞭超級增強子能啟用該轉錄本在腫瘤中的表達，
首次證實BET抑制劑可作為三陰性乳腺癌患者的潛在治療選擇。
這意味著長期以來缺乏有效治療策略的三陰性乳腺癌有望獲得新治療靶點。該項研究成果11月8日線上發表於國際權威期刊《美國科學院院報》（PNAS）。
缺乏精準治療靶點成“最兇”乳腺癌
乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤，其中三陰性乳腺癌最為“兇險”，約佔所有乳腺癌15-20%，復發轉移的風險顯著高於其他乳腺癌亞型。由於缺乏有效治療靶點，三陰性乳腺癌長期療效不佳。
此前，為探尋三陰性乳腺癌精準治療的潛在靶點，腫瘤醫院邵志敏教授、江一舟教授團隊在國際上首次繪製出最大的三陰性乳腺癌基因圖譜，提出三陰性乳腺癌的“復旦分型”，開啟了三陰性乳腺癌精準治療研究的全新局面。
近年來，該團隊開展了三陰性乳腺癌精準治療的系列臨床研究，憑藉“復旦分型”精準治療策略指導，將既往“無藥可醫”的三陰性乳腺癌療效提升近3倍。與此同時，研究團隊也注意到部分三陰性乳腺癌亞型的療效依然不佳，為解決這些難題，研究團隊持續從蛋白、代謝、免疫、微生物等多個角度深化“復旦分型”，以期進一步改善三陰性乳腺癌的臨床療效。
“腫瘤特異性轉錄本”有望成為新靶點
“惡性腫瘤的發生源於正常細胞發生基因變異，導致遺傳資訊無法正確表達，進而表現出不受控制增殖或轉移”，復旦大學腫瘤研究所所長、腫瘤醫院大外科主任兼乳腺外科主任邵志敏教授表示，“研究表明，RNA剪接失調會導致遺傳資訊的錯誤表達，是導致惡性腫瘤產生的重要原因之一。這一機制也啟示我們透過對三陰性乳腺癌細胞RNA剪接失調進行研究，並嘗試在其中發現新的治療策略。”
細胞的正常生長依賴遺傳資訊的正確傳遞和表達。這個過程中，DNA就像是細胞中掌握遺傳資訊“密碼本”的“發報員”，細胞中的RNA像是傳遞“密碼”的“信使”。“信使”收到“發報員”傳來的“密碼”後，還會對“密碼”進行編輯修改，讓RNA變成成熟的mRNA，即轉錄本；隨後，轉錄本將會指導蛋白質的合成，完成整個基因表達過程。
RNA的編輯修改通常被稱作“RNA剪接”。這個過程中，RNA被 “剪除”一部分“無用”資訊後，會被重新“拼接”。而在癌症中RNA剪接發生失調，就會產生一些與正常細胞不同的mRNA，即“腫瘤特異性轉錄本”。既往研究證實，這些只有在腫瘤細胞中才能檢測到的腫瘤特異性轉錄本，是導致細胞發生癌變的重要原因之一。如果能有效識別這些腫瘤特異性轉錄本，將有可能將其轉化為精準治療的靶點。
在三陰性乳腺癌研究領域尚無針對 “腫瘤特異性轉錄本”的研究。因此，邵志敏教授、江一舟教授團隊聯合黃勝林教授研究團隊嘗試從三陰性乳腺癌“腫瘤特異性轉錄本”入手。透過對前期三陰性乳腺癌基因圖譜的大資料分析，研究團隊成功繪製出目前世界上首個三陰性乳腺癌“腫瘤特異性轉錄本”圖譜。
進一步分析資料證實了研究團隊最初的猜想：三陰性乳腺癌中的“RNA剪接”模式與其他乳腺癌型別有顯著差別，發生RNA剪接的基因數目遠多於其他突變和變異型別，且三陰性乳腺癌中普遍存在“腫瘤特異性轉錄本”，其中基底樣免疫抑制型三陰性乳腺癌中存在的比例最高。此外，大資料研究還顯示，“腫瘤特異性轉錄本”的數量與患者的生存狀況密切相關，例如當三陰性乳腺癌患者攜帶的“腫瘤特異性轉錄本”大於22個，會提示患者較差的總生存。
鎖定“轉錄本”揭示潛在靶向治療價值
研究團隊還發現，眾多“腫瘤特異性轉錄本”中，MARCO-TST是表達頻率最高的一種，表達頻率高達16。4%，且在基底樣免疫抑制型三陰性乳腺癌中表達的頻率要顯著高於其他亞型。進一步研究證實，MARCO-TST是可以促進三陰性乳腺癌的增殖和轉移的關鍵分子。
隨後的實驗室試驗結果闡明瞭MARCO-TST的促癌機制和轉錄啟用機制：即MARCO-TST透過增強PLOD2酶活性，啟用缺氧訊號通路，最終促使三陰性乳腺癌發生進展。
能否有效抑制MARCO-TST的表達，進而降低三陰性乳腺癌的增殖和轉移風險？研究表明，MARCO-TST的上游還存在一種“超級增強子”，可調控MARCO-TST轉錄。而BET抑制劑可以有效抑制這種“超級增強子”的活性，從而有可能“超前一步”，抑制MARCO-TST的表達。研究團隊透過細胞和動物實驗證實了MARCO-TST陽性的三陰性乳腺癌對BET抑制劑的敏感性，癌細胞的增殖潛能被BET抑制劑顯著抑制。
“該研究首次描繪了三陰性乳腺癌腫瘤特異性轉錄本圖譜，開拓了尋找三陰性乳腺癌治療靶點的全新視角，是對‘復旦四分型’進一步的完善和補充。”邵志敏教授表示，研究還首次證實了BET抑制劑可以顯著抑制MARCO-TST陽性的三陰性乳腺癌，具有較高的臨床轉化價值，有望成為三陰性乳腺癌精準治療的新選擇。後續，醫院團隊還將繼續深入研究其他亞型乳腺癌中的腫瘤特異性轉錄本，以發現更多潛在治療靶點。
作者：唐聞佳
王廣兆
編輯：唐聞佳
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