化學諾獎：81歲 “不聰明” 橫跨二十一年的兩次獲獎
文 |
李研
根據諾獎官網介紹，Barry Sharpless 和 Morten Meldal 的工作為化學的功能形式——點選化學——奠定了基礎，使得分子結構單元快速有效地結合在一起。而Carolyn Bertozzi 將點選化學提升到了一個新的維度，並開始在生物體中使用它。
Carolyn Bertozzi的學生、北京大學化學學院院長陳興，告訴《知識分子》：生物正交和點選化學分別從生物標記和有機合成的特異、高效出發，殊途同歸，成為了在化學、生命和材料科學個領域應用最廣泛的化學反應。獲得2022年的諾貝爾化學獎，體現了有機化學的強大以及學科交叉的魅力。
陳興
昨天給Carolyn（注：今天獲獎的女科學家）發簡訊，還在開玩笑她今年是否要得獎。剛剛發去祝賀簡訊，她回了個“意外驚恐”的表情。
迅速崛起的熱點：
新型點選化學技術凸顯巨大應用前景
2014年，諾貝爾化學獎得主Karl Barry Sharpless的研究團隊在《德國應用化學》
（
Angew。 Chem。 Int。 Ed。
）
上報道了一種基於六價硫氟交換
（SuFEx）
的點選化學反應
［1］
（圖1）
。這是一篇形式非常獨特的論文。文章報道了有關磺醯氟系列反應的原創研究成果，但卻是以綜述
（review）
的形式發表，而且是一篇帶有幾百頁補充材料的綜述。這種前無古人的獨特報道方式能夠發表，凸顯了作者和期刊編輯對這一研究成果的高度重視。
圖 1
六價硫氟交換反應很有趣也很有用，但要充分理解該反應的意義，我們還需要先對“點選化學”這個宏大概念先做一點了解。
點選化學概念的提出
點選化學
（Click Chemistry）
，有時也被譯為連結化學，是Sharpless 教授最先提出的一種合成理念
［2］
。
回顧點選化學理念提出之前的有機合成發展，二戰後美國主導了該領域的前沿，研究工作側重於透過碳碳鍵
（C-C）
的構建合成複雜的分子結構
（特別是天然產物）
，湧現出以R。 B。 Woodward和E。 J。 Corey 等為代表的全合成大師。他們的工作體現了人們挑戰自然的勇氣，報道的一些新穎合成方法也讓有機化學的內容更加豐富和系統化，但這些反應常因為操作難度高或產率較低，而不易被其他領域的研究者廣泛應用。
核酸和蛋白質是自然界中常見的生物大分子，複雜的化學結構和豐富的生物功能由小分子單元藉助碳-雜原子鍵
（磷酸酯鍵和肽鍵）
的連結而實現。受此啟發，Sharpless 在2001年提出點選化學理念，強調以碳雜原子鍵
（C-X-C）
甚至無機連線的合成為基礎，快速可靠地完成形形色色分子的化學合成。
點選化學理念的倡導者認為，在化學和其它學科
（材料，生物）
的交叉領域，化學合成能處於核心地位，其本質是作為一門工具，而工具的複雜程度往往與它的應用性成反比，追求過分專業和高度複雜的工具是捨本逐末。分子的形式
（Form）
與分子的功能
（Function）
直接相關，但更重要的是實現功能
［3］
。
正所謂“良劍期乎斷，不期乎鏌鋣；良馬期乎千里，不期乎驥驁”，點選化學的核心思想似乎與中國古代樸素實用的哲學思想頗有一些相通之處。
點選化學反應的第一個經典之作
緊隨點選化學概念的提出，一價銅催化的疊氮化物-炔烴環加成反應
（CuAAC 反應）
在2002年被Sharpless 和Medal組分別獨立報道
［4，5］
。該反應可謂點選化學中的第一個經典之作。
疊氮和端炔在絕大多數化學條件下保持穩定，卻可以在一價銅催化條件下，高效專一地轉換為1，3-取代的三氮唑
（圖2）
。與其結構完全一致的連結基團在自然界中尚未被發現，但條件溫和、產率高、具有很高的化學選擇性且不受水氧干擾等特點成為該反應的突出優勢。雖然點選化學的意義並不僅僅在於降低操作難度，但相對簡單的操作確實為這種技術的廣泛使用創造了條件。如果用攝影技術來類比有機合成，那麼天然產物全合成中用到的一些高難方法猶如需要反覆摸索才能掌握的單反相機，讓凡夫俗子只有欣賞的份兒，但點選化學好像便捷的手機拍照，使更多人可以輕鬆上手。
圖2
六價硫氟交換反應的原理
CuAAC反應取得了巨大的成功，但是這個反應在應用上也有弱點：必須將疊氮基團引入有機化合物，這就導致反應放大時可能帶來安全隱患；環加成反應生成的三氮唑堪稱一個完美的連結方式，但此類化合物具有較大的極性和較低的溶解度，這些都在一定程度上限制了該反應在合成聚合物的材料領域和藥物合成領域的應用。
基於CuAAC的成功經驗和點選化學理念的進一步發展，Sharpless 課題組自2014年起集中報道了六價硫元素氟化物的合成及其獨特反應性的一系列工作。和CuAAC反應類似，我們需要尋找一種基本化學條件下穩定存在，但在特殊情況下又超級活潑的官能團。
在高價硫化合物中，芳基磺醯氯
（例如Ts-Cl）
是有機化學家常用的親電試劑。磺醯氯
（-S
O
2
Cl）
活性很高，對溼氣敏感，故在應用範圍上有一定的侷限性。幸運的是，高價硫氟化物在具有反應活性的同時，又在絕大多數化學條件下可以保持穩定，正是點選化學需要的官能團。高價硫氟化物最初的反應活性研究可以追溯到多年之前 ，但當時並沒有引起相關的重視，而Sharpless教授團隊意識到這類化合物的重要性，並在先前的基礎上進一步發揚光大，開啟了SuFEx 反應的探索歷程
（圖3）
。
圖 3
SuFEx反應最初的報道中，用到一種已經商業化生產的氣體：磺醯氟
（
SO
2
F
2
）
。這是一種熏蒸劑，在美國常用作消除房子內白蟻等害蟲，卻絲毫不影響牆體和屋內陳設。
SO
2
F
2
在通常條件下十分穩定，但在特定情況，如一些有機鹼的存在條件下，S-F鍵可以被活化，與羥基或者矽醚反應轉變為S-O鍵，形成芳基氧磺醯氟
（Ar-O-S
O
2
F）
。特別值得一提的是，
SO
2
F
2
與酚羥基的反應活性明顯優於醇羥基和氨基。而Ar-O-S
O
2
F還可以進一步與羥基或者矽醚反應，形成的Ar-O-S
O
2
-連結具有良好的穩定性，對水氣的敏感性遠低於磷酸酯等類似物
（圖4）
。
圖4
SO
2
F
2
氣體可以與咪唑基團結合成鹽，並作為一種穩定的磺醯氟基團給體。這解決了
SO
2
F
2
氣體操作不便的問題，結合後的磺醯氟基團反應活性也會大幅度提升，可以直接與一級胺
（-N
H
2
）
發生反應
［6］
（圖5）
。該研究工作於2017年末被
Angew。 Chem。 Int。 Ed。
接收。在這篇論文中，Sharpless教授首次使用了上海有機所作為自己的唯一通訊單位
［7］
。
圖5
除了
SO
2
F
2
氣體，最近另一種六價硫氣體
SOF
4
也進入了Sharpless課題組的研究視野
［8］
。
SOF
4
對胺基官能團的反應活性高於羥基，從而得到另一種形式的六價硫連結。結合
SO
2
F
2
氣體對酚羥基的高度選擇性，可以實現對化合物的正交修飾
（圖6）
。
圖6。
鑑於SuFEx反應的重要性，生化試劑生產商和供應商Sigma-Aldrich已經專門設立網頁，對常用的原料化合物庫進行銷售
［9］
。
SuFEx 反應的初步應用
Sharpless 團隊及其他研究小組在多篇論文中討論了這種可控性的連結反應在聚合物、小分子和生物分子的應用。
例如，中國科學院上海有機化學研究所研究員董佳家與Scripps研究所和蘇州大學的團隊合作，發現一類陰離子氟鹽
［HF
2
］
-
可以作為高效的催化劑進一步促進SuFEx反應，合成聚硫酸酯或聚磺酸酯類高分子材料
（圖7）
［10］
。與聚碳酸酯和聚酯類材料相比，相應的聚硫酸酯和聚磺酸酯類材料具有更高的化學穩定性和優異的力學效能。
圖7
蘇州大學路建美團隊與Scripps所吳鵬課題組合作，透過SuFEx反應制備具有反應活性的聚合物
［11］
，並可透過進一步修飾偶氮苯調節表面親疏水性
（圖8）
。-S
O
2
F基團的存在不影響聚合反應的發生，同時克服了傳統聚合物表面修飾活性不夠和反應不夠精準的問題。
圖8
佐治亞大學化學系的Jason Locklin等近期發表的相關綜述，總結了SuFEx 在新材料合成和表面修飾等領域的應用進展
［12］
。
在合成方法學方面，上海有機所姜標小組應用氟磺醯氧基
（ArOS
O
2
F）
作為三氟甲磺醯基
（ArOTf）
的廉價替代官能團
［13］
，在水相實現了高產率的Suzuki偶聯反應
（圖9）
。
圖9
“聚合物和SuFEx反應性是意外的發現，最有趣的應用可能還不是材料領域”，董佳家表示， “有趣的應用在於攜帶該類官能團的小分子、大分子會在活體內直接、極高選擇性的，又同時被分子本身結構決定的和有相互作用的蛋白質直接反應。”
例如，藉助SuFEx獨特的反應性可能實現複雜體系下小分子與大量功能不相關蛋白質高選擇性的連結。董佳家和Chen Wentao等報道了在生理條件下氟磺醯氧基可以選擇性標記蛋白大家族中的脂結合蛋白
［14］
。這種高度的化學選擇性緣於脂結合蛋白中酪氨酸位點受附近的精氨酸側鏈影響，酚羥基的親核性顯著提高，從而有助於與芳基磺醯氟的順利連結
（圖10）
。
圖10
SuFEx這種特殊的選擇性不僅可用於標記蛋白，更對藥物篩選具有重要意義。最近，Scripps 研究所的一篇論文探討了氟磺醯氧基在“反藥物合成”
（Inverse Drug Discovery）
方法學中的應用
［15］
，由該所化學、化學生物學、結構生物學和藥物化學的團隊共同完成。傳統藥物篩選通常需要檢測某種蛋白與海量小分子之間的相互作用，在蛋白的分離和提取過程中耗時繁多，而反藥物合成法則是反其道而行之，期望從細胞或蛋白組中直接挑選出與小分子具有結合能力的蛋白，而氟磺醯氧基便是一個理想的具有高度選擇性的親電官能團。
Sharpless 和董佳家用一種稱為“邊緣的酸鹼反應性
（Fringe Acid Base Reactivity）
”的理論解釋SuFEx這種近乎逆天的選擇性，並認為這是一種具有探索意義的廣義點選化學理念
［1］
。而相比於先前的CuAAC一代點選化學反應，董佳家強調：“雖然設計原則和CuAAC反應一致，但是一代點選反應是A官能團絕大多數條件穩定，遇到催化條件和官能團B會正交高效連結。而SuFEx最強大的一點是隻有A官能團，B不確定，由系統決定。第一代反應是A+B最高的反應性代表，第二代點選化學SuFEx是如何實現A+系統。” 換句話說，“CuAAC是研究工具，而SuFEx更像是一個發現工具。”
展 望
以CuAAC為代表的點選化學領域從創立到今天只經歷了短短15年，該技術就已經受到幾乎所有化學相關學科的高度重視。《德國應用化學》前主編Peter Gorlitz在前不久接受美國化學學會旗下期刊
C&EN
採訪時，將Sharpless 2001年發表的第一篇點選化學論文視為他最喜歡的一篇文章
［16］
，而這篇點選化學奠基工作的被引用量也已經近萬次，遠超過為Sharpless贏得諾獎的不對稱環氧化相關報道。
作為新型點選化學技術，SuFEx反應雖然剛剛興起不久，但高價硫氟類化合物也已經材料化學、化學生物學、生物製藥等領域上展現出巨大的應用前景，預示著該領域將迅速崛起併成為點選化學以及氟化學熱點之一。
參考文獻
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［8］ S。 Li， P。 Wu， J。 E。 Moses， K。 B。 Sharpless， Angew。 Chem。 Int。 Ed。 2017， 56， 2903。
［9］ http：//www。sigmaaldrich。com/chemistry/chemistry-products。html？TablePage=111296651
［10］ B。 Gao， L。 Zhang， Q。 Zheng， F。 Zhou， L。 M。 Klivansky， J。 Lu， Y。 Liu， J。 Dong， P。 Wu， K。 B。 Sharpless， Nature Chemistry 2017， 9， 1083。
［11］ H。 Zhu， D。 Chen， N。 Li， Q。 Xu， H。 Li， J。 He， H。 Wang， P。 Wu， J。 Lu， Chem。 Eur。 J。 2017， 23， 14712。
［12］ J。 Yatvin， K。 Brooks， J。 Locklin， Chem。 Eur。 J。 2016， 22， 16348。
［13］ Q。 Liang， P。 Xing， Z。 Huang， J。 Dong， K。 B。 Sharpless， X。 Li， B。 Jiang， Org。 Lett。 2015， 17， 1942。
［14］ W．Chen， J。 Dong， L。 Plate， D。 E。 Mortenson，G。 J。 Brighty， S。 Li， Y。 Liu， A。 Galmozzi， P。 S。 Lee， J。 J。 Hulce， B。 F。 Cravatt， E。 Saez， E。 T。 Powers， Ian A。 Wilson， K。 Barry Sharpless， J。 W。 Kelly， J。 Am。 Chem。 Soc。 2016， 138， 7353。
［15］ D。 E。 Mortenson， G。 J。 Brighty， Lars Plate， Grant Bare， Wentao Chen， Suhua Li， Hua Wang， Benjamin F。 Cravatt， Stefano Forli， Evan T。 Powers， K。 Barry Sharpless， Ian A。 Wilson， and Jeffery W。 Kelly J。 Am。 Chem。 Soc。， DOI： 10。1021/jacs。7b08366， ASAP
［16］https：//cen。acs。org/articles/95/i48/German-journal-became-top-tier。html？utm_content=buffer6fad9&utm_medium=social&utm_source=linkedin。com&utm_campaign=buffer
卡羅琳·貝爾託西小傳：自己指導自己的化學奇
才
卡羅琳·貝爾託西
卡羅琳·貝爾託西（Carolyn R。 Bertozzi）是斯坦福大學化學教授、化學與系統生物學和放射學教授，霍華德·休斯醫學研究所研究員，美國科學院院士，美國醫學研究所成員，美國文理科學院成員。她1988年本科畢業於哈佛大學，1993年獲得加州大學伯克利分校的化學博士學位。值得一提的是，在其研究生最後的兩三年，由於導師患病，貝爾託西實際上是自己指導的自己的博士研究。1996年，她在加州大學伯克利分校建立了自己的課題組，開始獨立研究，並在1999年獲得麥克阿瑟天才獎，2022年獲得沃爾夫化學獎。
2015年，她的課題組搬到了斯坦福大學。貝爾託西的研究興趣廣泛，涉及了化學和生物學等各個方面，但目前的研究重心在細胞表面在病變時的糖基化上，包括在癌症、發炎和感染時產生的不同糖基化反應，以透過研究輔助疾病的診斷、預防和治療。
卡羅琳·貝爾託西獲得此次諾貝爾化學獎，與她在糖類分子中的貢獻密切相關。有趣的是，卡羅琳能夠進入哈佛大學，主要是因為她足球踢的好。不過，這位女士發現化學才是自己的真愛，並在化學界權威對女生不太看好和導師生病的情況下，自己指導自己在化學界嶄露頭角。
足球踢得好，被哈佛錄取
卡羅琳1966年出生於美國東北部馬薩諸塞州的列剋星敦（Lexington）。她的祖父母是在墨索里尼政府時代從義大利逃到到美國去的，外祖父母則是在30年代經濟大蕭條的時候代從加拿大移民到美國的。
她父母的相遇相知比較符合傳統套路，當時她父親是麻省理工學院物理系的教授，母親是系裡的秘書，就這樣自然而然地認識了。她的父母據說也比較傳統，比如自己建造房子，想生個男孩，信奉必須有一技之長養家餬口的信條，希望子承父業等。
當然他們也沒能完全如願，只生了三個女兒，三個女兒也不想如他們所願進入麻省理工學院學習物理。大姐安德莉婭·貝爾託西（Andrea Bertozzi）選擇了去普林斯頓大學讀博士，後來成為了杜克大學（Duke）的數學教授，現在是加州洛杉磯大學（UCLA）的教授。作為老二的卡羅琳則選擇了麻省理工學院的鄰居哈佛大學，最小的妹妹更加叛逆，直接選擇了在學業上放飛了一段自我。
哈佛大學錄取卡羅琳的原因之一是她足球踢得好，另外她在音樂上也頗有造詣。不過她最後還是聽了父母的話，選了一個能夠以後養家餬口的生物專業。而當時選擇這個專業的原因也很簡單，高中有個生物老師講課講得好，讓她覺得生物非常有趣。不過在本科二年級學習了有機化學後，她還是發現有機化學才是她的最愛，於是化學成為了她本科的專業。
進入哈佛大學後，卡羅琳就開始了她尤如神助的科學生涯。從1987年到現在，她已經獲得了大約60個知名的獎學金、獎勵或榮譽稱號。如果一定要說有挫折的話，她也只是有兩個有意思的小挫折。其中一個來自於哈佛大學。卡羅琳讀本科的時候，正是有機全合成在美國發展的鼎盛時期，而哈佛大學化學系的有機合成又是全球的執牛耳者。卡羅琳很想加入哈佛的有機合成實驗室做本科研究，但是讓她非常沮喪的是，那些有機合成的權威們不招女生。
正好有個做物理有機化學的助理教授約瑟夫·格拉博夫斯基（Joseph Grabowski），因為嚴重缺少人手，就邀請卡羅琳加入他的實驗室做本科畢業論文。也算因禍得福，由於導師有足夠多的時間細心指導，她的論文意想不到地獲得了 Thomas T。 Hoopes 本科論文獎。
在研究生期間，卡羅琳還是想做有機合成，於是選擇了去美國西部大灣區不那麼保守的加州大學伯克分校學習。在這裡，她不但接觸到了有機合成，還第一次接觸到糖，接觸到了日後她的科研中的幾乎所有關鍵的元素，象重疊基團（Azide），連線分子（Linker），和化學糖生物學。這些元素主要來源於她的導師馬克·貝德納爾斯基（Mark D。 Bednarski），而她導師研究思想的形成可能又與自身經歷相關：他的博士學位是在糖合成大師塞繆爾·丹尼舍夫斯基（Samuel J。 Danishefsky）的耶魯大學實驗室獲得的，而博士後則是在哈佛大學的喬治·懷特塞茲（George M。 Whitesides）實驗室從事的酶催化化學反應研究。卡羅琳加入他實驗室的時候，他剛剛獨立開展研究工作一年。
卡羅琳在伯克利主要是透過合成，將單糖以非天然碳原子連線的方式做成探針或配體分子，研究它們對微生物的抑制作用。在研究碳連線單糖分子的同時，她也遇到了第二次小挫折。在研究生三年級的時候，她的導師先是由於結腸癌的治療，在整個一年裡無法給予實驗室正常的指導。在卡羅琳研究生第四年的時侯，導師選擇離開了伯克利到斯坦福學醫學院開始攻讀他自己的醫學博士學位。
當然這個小挫折並沒有給卡羅琳造成很大的障礙，她開始自我指導做研究、寫文章、申請基金，一口氣在研究生四年級發表了六篇第一作者的文章，然後順利地在1993年畢業，順利地申請到了美國癌症協會的博士後獎學金，並從化學方向轉到生物方向，跟隨加州大學舊金山分校的史蒂文·羅森（Steven D。 Rosen）教授探索確定L-選擇素底物的結構特徵。透過與勞拉·基斯林（Laura L。 Kiessling）教授的合作，她們發現，與L-選擇素特異結合的糖是一個常見的結構，它的特殊性在於糖的6位羥基上帶有硫酸基團。
足球踢得好，被哈佛錄取
博士後剛剛做了一年半，卡羅琳就在朋友的建議下申請了斯坦福、伯克利和舊金山分校的助理教授，並順利被三個名校錄取，最後她選擇在1996加入研究生母校伯克利。
卡羅琳在伯克利的學術之路也是異常順利，1999年就成了副教授，2002年成了教授。在這短短的六年裡，她獲得了大多數人一輩子都無法獲得的學術獎勵：六年中一共獲得23個獎，其中包括1999年獲得的麥克阿瑟 “天才獎”
（McArthur Foundation Award）
。她獲得該獎時只有33歲，是當時最年輕的獲獎者。她還在2000年成為所有科學家夢寐以求的霍華·德休斯醫學研究所研究員稱號
（HHMl）
並將其一直保持至今。這一稱號意味著每年大量的科研經費支援。在一年之後的2003年，她成為了美國藝術與科學學院院士
（AAAS）
，2005年，成為了美國國家科學院院士
（NAS）
。
這些獎勵的獲得，主要是由於卡羅琳在細胞表面的糖修飾方面快速取得的突出成績。在獨立開展工作後僅僅一年，她就利用她在細胞生物學和化學兩方面的知識，在《科學》
（
Science
）
上發表了一篇創新性的文章。在這篇文章中，她使用非天然單糖誘使細胞在其表面表達的糖中引入含有羰基的唾液酸，羰基與肼等基團之間的高效反應使細胞表面糖分子的選擇性修飾成為可能。這種修飾技術，除了可以更好地實現糖分子的成像、標記以及質譜定量與糖組學分析外，還為研究和開發針對感染、炎症和癌症等疾病的治療方法提供了可用的工具。
在文章發表後的十多年裡，卡羅琳研究的重點都是圍繞著這個研究成果展開的。在2003年，她發明了一個新術語，生物正交化學
（Bioorthogonal chemistry）
，用來描述她使用的這一類研究方法。生物正交化學，簡單的說就是在生物體內複雜的環境下，能讓外源分子或官能團快速高效地發生反應，同時又不影響生物體內分子間正常反應的化學。它是讓卡羅琳迅速成名的一項最重要的研究，也是使她每年都成為諾貝爾獎預言榜上大熱門的工作之一。
雖然羰基是卡羅琳最先在生物正交化學中使用的官能團，但是這個官能團卻有一個很大的缺陷，那就是在很多代謝產物上帶有的羰基會對研究形成很大的干擾。如果說卡羅琳在科研中最喜歡什麼的話，疊氮基團應該是其中排名非常靠前的一個。從研究生時期她就開始頻繁使用疊氮基團。這就不難理解她為什麼很快把生物正交化學的注意力轉移到了疊氮基團上。
卡羅琳最早開發的基於疊氮官能團的生物正交反應是2000年使用的施陶丁格偶聯反應
（Staudinger ligation）
。這個偶聯反應是透過疊氮化物與特殊設計的三芳基膦形成醯胺鍵實現的。反應具有很高的選擇性，但是膦分子容易被氧化，同時反應速度又相對較慢，這些不足影響了此反應更好的應用。
在2001年諾貝爾獎獲得者巴里·夏普萊斯
（K。 Barry Sharpless）
報道了由銅離子催化的疊氮基團和末端炔基之間發生的點選化學反應
（click reaction）
後，很多實驗室開始嘗試使用這個效率更高的生物正交反應對生物分子進行標記和研究。
化學糖生物學的提出和推進
在2004年開始，卡羅琳逐漸開發出了應用廣泛的無銅化改進版點選化學。反應使用疊氮基團和具有很大環張力的含氟環辛炔。環張力的使用顯著加快了反應的速率，使其非常接近銅催化的速率。
正是由於這些最佳化的化學反應的不斷開發，生物正交化學在提出以後，就以無可抵擋的速度成為了對各種分子、細胞、組織、器官等進行體內和體外標記、成像以及組學分析的一種常用方法。
上世紀末和本世紀初正是糖化學和生物學發展的一個高潮期，總結自己的經歷和很多其他人的研究，在2001年，卡羅琳和她在博士後時期的合作者勞拉·基斯林在《科學》發表的一篇前瞻性綜述性文章，提出了 “化學糖生物學” 的概念。
化學糖生物學的內容主要包括使用合成的天然糖、糖類似物或糖複合物進行糖的性質、結構、功能、代謝、分佈等的基礎研究，以及利用這些分子進行新的診斷方法、抑制劑、藥物和材料開發等的應用研究。從本質上看，它可以被認為是以彼得·舒爾茨
（Peter G。 Schultz）
和斯圖亞特·施萊伯
（Stuart L。 Schreiber）
為代表的在上世紀90年代初浮現出來的化學生物學在糖研究方向上的一個投射和分枝。而在傳承上，卡羅琳也正好是比彼得晚十年加入伯克利的同事，勞拉則是斯圖亞特在耶魯時的博士研究生和彼得在加州理工學院的師妹。
化學糖生物學的提出和推進
卡羅琳的科研，可以簡單的以2008為界，在前面的十多年裡，她主要以基礎研究為主，在後面的十幾年裡，她的研究逐漸開始嚮應用傾斜，這個趨勢最明顯的體現就是從2008年開始到現在，她成立7家從事疾病治療和診斷研發的生物技術公司，其中5家是2015年她轉到斯坦福大學後成立的，當然這些公司都是植根於卡羅琳在糖生物學方面的研究心得。
在工業界的激流勇進並沒有耽誤卡羅琳在學術界的成功。她在近年來一直還是糖科學領域的一位風雲人物，研究成果不斷地出現在世界各國的科技新聞中。在獲得沃爾夫化學獎之前，她的名字上一次在新聞版面上高頻率出現的時間也就離現在半年左右，也就是去年的5月份，當時她在《細胞》
（
Cell
）
雜誌上發表了一個轟動性的報道，她們的研究結果指向一個驚人的發現，那就是核糖核酸
（RNA）
上也可能存在糖修飾。
在這篇報道之前，人們對另外兩類重要的生物分子蛋白質和脂類的糖修飾已經發現了幾十年了，變得非常熟悉了。人們也已經知道糖對這兩類分子的修飾，是其在生命活動中透過提供能量發揮調控作用之外，對生命活動發揮調控作用的另一種重要方式。
然而，也許是因為核糖也是一種糖，對於糖和核糖核酸這一類廣泛存在的生物分子的結合，一直沒有什麼人去特別關注過。這也就是為什麼當卡羅琳等人報道了這一個驚人和有趣的發現之後，能夠迅速在國際科學界引起了討論熱潮的主要原因。當然，不可否認的是，在這一意外開闢的嶄新研究方向上，還有很多未解的重要謎團，比如糖的結構、連線方式、生物合成機制以及糖的作用等，這些也許還需要透過很多年大量更加深入的實驗才有可能逐一揭開。
卡羅琳在2021年報道的這個發現雖然非常意外，但是她們使用的研究方法卻依然是她們多年前開發，一直使用至今的一種基於疊氮基團的糖組學的研究方法。
除了喜歡使用疊氮基團進行糖生物學的研究外，卡羅琳還對連線分子
（Linker）
的使用情有獨衷。這一科研習慣也是從研究生期間就開始了。她最近報道的一個比較有代表性的與免疫治療相關的成果就是使用連線分子實現的。在這項研究工作中，連線分子的作用是將與抗人表皮生長因子受體2抗體
（HER2抗體曲妥珠單抗）
與唾液酸酶偶聯在了一起。這種結構的分子的設計有利於腫瘤細胞表面過度表達的唾液酸
（Sialic acid）
的去除。過量的唾液酸可以在腫瘤細胞表面形成一種保護，使其免疫識別受到抑制。在曲妥珠單抗與HER2結合後，以連線分子與之相連的唾液酸酶可以選擇性地從HER2＋乳腺癌細胞表面去除唾液酸，從而使免疫細胞能夠透過抗體依賴性細胞毒性
（ADCC）
更有效地殺死這些腫瘤細胞。
使用類似的策略，卡羅琳最近又開始了蛋白降解新技術的開發。
在2020年發表在《自然》
（
Nature
）
雜誌上的一篇文章中，她們報道了一個基於溶酶體降解途經降解蛋白的新技術，溶酶體靶向嵌合體技術
（LYTAC，Lysosome-targeting chimaeras）
，這種新技術可以解決以前的技術中難以實現的對分泌到細胞外的蛋白和細胞膜上的蛋白進行選擇降解的難題。
在這個工作中，她們巧妙地利用甘露糖-6-磷酸受體
（CI-M6PR，mannose-6-phosphate receptor）
和連有甘露糖-6-磷酸
（M6P，mannose 6-phosphate）
的特異性抗體將蛋白質轉運到溶酶體進行降解。特異性抗體結合了待降解的蛋白質後，透過M6P與CI-M6PR的結合，將待降解的蛋白質帶進溶酶體中。在溶酶體中，分泌蛋白和膜蛋白被靶向降解，而CI-M6PR則可以再次轉運到細胞表面被迴圈利用。
這種生物與化學有機結合的創新性工作，正是卡羅琳研究的重心。這些研究不但可以很好地幫助揭示糖在生物學和免疫學等方面的重要作用，也可以很好地幫助實現糖在疾病診斷和治療中的重要作用。比如HER2靶向唾液酸酶已成為她在2O15年成立的帕倫製藥公司
（Palleon Pharmaceuticals）
管線中重要的一個，而溶酶體靶向嵌合體技術則成了她在2019年成立的利西亞療法公司
（Lycia Therapeutics）
的研發平臺技術。
除了這些名氣比較大的研究方向外，在過去的二十多年裡，卡羅琳還在另外的好幾個方向上頗有建樹，比如糖的硫酸化修飾、分枝桿菌糖科學方向、酶小分子抑制劑方向、奈米材料方向等，能夠在這些大不相同的研究方向上自如地縱橫馳騁，這與卡羅琳生物與化學交叉教育和研究背景密不可分。生物與化學的結合，也已經逐漸被證明是一種高效的糖科學研究策略。
“糖科學目前還是一個充滿未知的新領域，也是一個很多研究生不願涉足的小眾領域，作為一名在這個領域探索了很多年的研究人員，我們很開心看到卡羅琳的工作能夠得到沃爾夫化學獎的認可。這種認可，將會對糖科學在今後的發展起到很重要的推動作用。” 國際知名的糖科學家，美國化學會糖分會前主席，美國密歇根州立大學的黃雪飛教授評論說，“無論是在科研上還是在其它方面，卡羅琳多年來一直髮揮著重要的作用。她開發的方法，極大地方便了糖的研究和應用；她引領的方向，為很多新入行的年輕科學家指明瞭科研道路；她的人格魅力和激情，也幫助培養和吸引了很多人進入到糖科學這個領域。”
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