ARX788被放棄，HER2 ADC多米諾骨牌又倒下一張
資本寒冬尚未過去，無論國內還是大洋彼岸的Biotech們，都在使出渾身解數熬過寒冬。
10月18日，Ambrx Biopharma進行了戰略重組和業務更新，宣佈暫停HER2抗體偶聯藥物ARX788的內部開發，以尋求合作伙伴繼續開發並裁員15％，保障其現金、現金等價物和有價證券能夠維持運營至2025年。
寒冬下仍有熱門賽道，抗體偶聯藥物（ADC）無疑是其中一支，而HER2又是那朵最豔的花。資料顯示，全球約有600餘款臨床活躍和上市的ADC藥物， HER2 ADC佔比最高，僅國內進入臨床的產品就達到了25款（含上市和引進）。
熱門靶點、熱門賽道，難道HER2 ADC也卷不動了嗎？事實上，ARX788並不是HER2 ADC賽道倒下的第一張牌。
2021年2月，百奧泰生物製藥股份有限公司就基於初步的主要療效指標無進展生存期（PFS）未達到優效標準（對照藥：卡培他濱+拉帕替尼），決定暫停BAT8001（即注射用重組人源化抗HER2單克隆抗體-美登素偶聯物）的臨床開發。BAT8001主要是對標恩美曲妥珠單抗（Kadcyla，T-DM1）設計的HER2 ADC藥物，由抗HER2單克隆抗體透過穩定的硫醚鍵與毒素Batansine（一種美登素衍生物）透過不可裂解的Linker連線而成。
不可裂解Linker的好處是能夠保障給藥後在血液迴圈中的穩定性，但弊端也十分明顯。首先，抗體藥物攜帶的細胞毒藥物需要在抗體降解之後才能發揮療效；其次，共價連結的載荷往往不會以原型藥物釋放，類似於對結構進行了修飾，活性自然也會出現差異；重要的是，美登素類毒素不具備透膜性，也就不能發揮旁觀者效應。
除了BAT8001，國內TAA013、GQ1001、SHR-A1201等藥物同樣對標了Kadcyla而設計。TAA013是東曜藥業開發的一款HER2 ADC藥物，且在業績報告中描述為“旨在成為Kadcyla的實惠替代藥物”。
GQ1001是啟德醫藥利用Sortase 酶催化偶聯技術開發的一款HER2 ADC藥物，與Kadcyla（T-DM1）相比，GQ1001保持了曲妥珠單抗和DM1以及不可裂解的Linker等組成成分。不同的是，根據專利披露的GQ1001藥物抗體比（DAR）為2，相對於Kadcyla的3。5，幾乎降低了一倍。
ARX788與上述藥物不同但也有相似之處。眾所周知，ADC由靶向抗體、毒素和Linker組成。既然都是HER2抗體，不是曲妥珠單抗就是類似物，大家並沒有“天南地北”的差別，毒素也就是那麼幾種，剩下的就只能是偶聯技術的差異。
ARX788的差異是採用非天然氨基酸的抗體偶聯技術，但與其他定點偶聯技術一樣，本質上也是在解決隨機偶聯技術所造成的產品批間不均一、穩定性差、潛在毒性等各種問題。不過，在連結MMAF毒素上依舊是共價連結，DAR約為2。
德曲妥珠單抗（DS-8201，T-Dxd）的橫空出現，改變了HER2 ADC競爭格局。尤其在乳腺癌領域不斷突破，特別是頭對頭研究中優勝Kadcyla的臨床結局，不僅將寒氣傳導給對標設計的HER2 ADC們，也讓TROP2 ADC在這一領域的商業價值直接打折。
DS-8201的崛起對HER2 ADC們將是極大的挑戰，正如Ambrx在公告中提到的——整體格局已變得競爭激烈。況且FDA並不接受患者可及性的理由，也沒有時間差上的空間，今年我們也應該見慣了適應症撤銷、ODAC靈魂拷問。可以想象，HER2 ADC們要敲開FDA大門就不得不衡量對戰DS-8201的勇氣。即便DS-8201治療線級前移，HER2 ADC們目前也無法保證在後線治療中依然有效。
另一方面，DS-8201的崛起也助推了可裂解Linker、高DAR的ADC思維，以至於Biotech看著自己那款不可裂解的HER2 ADC也不再賞心悅目，於是乎管線中又增加了一款HER2 ADC。
當然，可裂解Linker、高DAR不會是“金科玉律”，也不能保證臨床研究就一定會成功。Zanidatamab Zovodotin （ZW49）就是一款以可裂解Linker連結HER2抗體zanidatamab（ZW25）和auristatin（MMAE/MMAF）類毒素而成的HER2 ADC。
Zymeworks在可裂解Linker與毒素之間引進了N-醯基磺醯胺間隔片段，這一操作也直接讓auristatin（MMAE/MMAF）類毒素失去了旁觀者效應。顯然，ZW49躲過了10月20日研發日被砍的命運，但在乳腺癌領域13％（1/8）的ORR終究不能滿足人們的期望。
Ambrx放棄了ARX788，但不希望合作者放棄，仍期待浙江新碼在2023年提交ARX788註冊申請。當然，浙江新碼似乎也沒有放棄。2022年08月30日，浙江新碼生物醫藥有限公司剛剛釋出年產60萬瓶ARX788產業化專案的環評公示。
但是，國內留給HER2 ADC們的時間也不多了，DS-8201已經提交二線HER2陽性乳腺癌和HER2低表達乳腺癌的兩項適應症的上市申請，藥物可及性也不會是保護“低值”藥物的“尚方寶劍”。
HER2 ADC的多米諾骨牌已經擺在那裡，下一張倒下的牌面會是誰？
本文源自醫藥魔方
