EGFR靶向藥耐藥有哪些機制？如何應對？
表皮生長因子受體（EGFR）基因突變是最常見的非小細胞肺癌驅動基因突變，目前EGFR靶向藥已有三代，包括第一代的厄洛替尼、吉非替尼等，第二代的阿法替尼、達克替尼等，以及第三代的奧希替尼，伏美替尼等。EGFR靶向藥治療是目前有EGFR基因突變的晚期非小細胞肺癌一線治療的標準。然而，幾乎所有患者最終都會因靶向藥物獲得性耐藥而出現疾病進展。
為什麼EGFR靶向藥會耐藥？耐藥的機制有哪些？耐藥後有哪些治療措施可以用呢？今天小編來給大家盤點介紹。
EGFR靶向藥耐藥的機制有哪些？
EGFR可以將細胞外的訊號傳導至細胞內，下游訊號通路複雜（圖1）。EGFR基因突變引起的該通路過度啟用，是造成細胞異常增殖和致癌的重要驅動因素。
圖1。 EGFR訊號通路［1］
EGFR靶向藥耐藥的機制有兩種，第一種依賴於EGFR，涉及EGFR的二次突變；第二種不依賴於EGFR，包括繞過EGFR訊號傳導的突變和組織學轉化。
圖2。 EGFR靶向藥兩類耐藥機制：二次突變和繞過EGFR的訊號傳導
EGFR二次突變
。通常一種靶向藥只能針對特定型別的基因突變，比如第一二代EGFR靶向藥針對19外顯子缺失突變或L858R突變，第三代奧希替尼針對的是T790M突變。EGFR靶向藥耐藥的重要機制之一，就是該基因上出現了另外的突變，繞過了靶向藥的抑制作用。例如，第一二代靶向藥最常見的耐藥機制就是T790M突變。另外的耐藥突變例如：在接受二線奧希替尼治療的患者中，有10%-26%的患者出現三級C797S耐藥性突變。在接受一線奧希替尼治療的患者中，約有7%的患者出現三級耐藥性突變；
繞過EGFR的訊號傳導
。不依賴於EGFR的耐藥機制包括MET、HER2等基因的擴增；RET的融合；KRAS、MEK或PI3K的突變；以及向小細胞肺癌的轉化等。
MET致癌基因擴增
佔EGFR靶向藥獲得性耐藥的5%-20%，一二線奧希替尼治療都會產生這種形式的耐藥。除了MET，另一種常擴增的基因是HER2，它編碼ErbB2受體酪氨酸激酶，
HER2擴增
能啟用MAPK和PI3K途徑。與第三代靶向藥相比，HER2的擴增在第一代靶向藥耐藥裡更常見。
向小細胞肺癌的轉化
雖然發生頻率不高，卻是比較棘手的一類，治療手段不多，預後相對較差。
圖3。 一線厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼治療後的常見耐藥突變
圖4。 二線奧希替尼治療後的常見耐藥突變
圖5。 一線奧希替尼治療後的常見耐藥突變
靶向藥耐藥後的治療選擇
靶向藥序貫治療
。使用不同的EGFR靶向藥進行序貫治療，結果有好有壞，例如，在一個研究中，厄洛替尼治療對吉非替尼產生耐藥性的患者，總生存期為5-11個月，獲益有限。在另一個研究中，厄洛替尼或吉非替尼治療後產生T790M耐藥突變，接受奧希替尼治療，中位總生存期為26。8月，獲益還不錯；
組合療法
。靶向藥耐藥後，目前常見的應對措施是聯合其他療法，包括
化療、免疫療法、抗血管生成靶向藥
等。目前聯合化療是標準療法，不過患者並非總能從中獲益。聯合免疫療法的臨床試驗結果並不樂觀，可能是因為腫瘤裡PD-L1表達不高，或者EGFR突變的腫瘤裡有很強大的免疫抑制微環境。針對血管內皮生長因子受體（VEGFR）訊號傳導的抗血管生成靶向藥在治療其他癌症時效果不錯，在非小細胞肺癌裡也顯示出了一定的潛力，有不少臨床試驗正在開展。
新藥開發情況
針對兩種EGFR靶向藥耐藥的不同機制，目前新藥開發也集中在這兩個方面。
第四代EGFR靶向藥
。C797S突變是奧希替尼最常見的耐藥機制，目前有不少正在開發的第四代EGFR靶向藥（EAI045、BLU-945、BLU-701、BBT-176）。初步的臨床試驗資料表明，第四代療法有一定效果，期待更多的臨床資料出爐。
針對MET的靶向藥
。MET是EGFR靶向藥耐藥的重要靶點，目前已有多款獲批的藥物，包括卡馬替尼（capmatinib）、特泊替尼（tepotinib）、卡博替尼（cabozantinib）和埃萬妥單抗（amivantamab）等。
針對HER2的靶向藥
。在一線厄洛替尼或吉非替尼治療後進展的腫瘤中，約有10%觀察到HER2擴增；奧希替尼耐藥後則較少。臨床前研究表明，抗體-藥物結合物（ADC）trastuzumab emtansine（T-DM1）可以克服對奧希替尼的抗性。另一種抗體-藥物結合物曲妥珠單抗deruxtecan（T-DXd），在HER2表達或HER2突變的患者中顯示出很好的抗腫瘤活性。
後續癌度會為大家持續關注新藥的研發和獲批情況。
小結
雖然經常使用的對抗EGFR靶向藥耐藥的策略仍然是標準的鉑類化療，不少其他的組合療法也顯示出了一定的獲益。此外，針對MET和HER2等常見耐藥機制的有前景的新藥的臨床試驗也越來越受到關注。對於EGFR靶向藥耐藥的患者，在最初進展時進行基因測序有助於確定相關的耐藥機制，對症用藥。
希望更多更好的療法能儘快被開發出來，為更多患者帶去更持久的療效！
