我們真的掌握了上帝之手嗎？3D列印人體器官技術的前世今生（上）
引言
聽到人體3D列印，你的第一反應是什麼？是《西部世界》裡組成高科技成人樂園的、自帶情感劇本的人造人？抑或是《黑鏡》裡在未來供人治療情傷的3D列印男友？或者更像是《終結者》裡不斷用液態金屬修復自己的反派T-1000？儘管目前的技術還難以透過生物材料打造完整的人的軀體，但器官級別的3D列印卻比我們想象的更為落地，需求也更為迫切。中科院再生生物學重點實驗室學術帶頭人、SEED AWARD 2019全球專家評委——鄭輝教授曾經評論說：列印器官比“列印活人”還要難，因為我們需要扮演上帝造人的角色。在SEED AWARD 2019全球海選中，我們發現許多創想者正在突破技術的極限，用創新和技術握住上帝之手。
據媒體報道，美國器官共享網路（UNOS）——管理全國器官移植系統的非營利組織的資料顯示，每天有20名等待器官移植的病人去世。雖然現在每年有超過3萬例器官移植手術，但是還有超過11。3萬名患者在等候器官移植。而在以色列，心臟病是僅次於癌症的第二大致人死亡的疾病，2013年以色列心臟病導致的死亡人數佔總死亡人數的16％左右；而根據中國國家心血管病中心組織編撰的《中國心血管病報告2018》，我國現有心血管病患者超過2。9億人，每10人中就有2人患有心血管病，每10秒鐘就有1人死於心血管病，中國已經成為全球心臟病猝死人數的第一大國。心臟移植手術是針對心力衰竭晚期患者唯一有效的療法。器官移植的缺口越來越大，排隊等待移植的患者越來越多，因此3D列印人體器官的技術被寄予厚望，已成為有望解決這個問題的重要途徑之一，成為器官衰竭病人的救星。
圖：SEED AWARD 大獎獲獎團隊 Matricel
2019年4月，以色列特拉維夫大學的研究小組首次在全球成功地“列印”出帶血管的人工3D心臟，這是人類首次成功地設計和打印出充滿細胞、血管並有心室的完整心臟。並且，本次進行3D列印的生物材料取自患者本身，具有與患者自身組織相同的生化、機械和形狀特徵。使用這項3D列印技術，可以使打印出的工程化器官組織完全符合患者的免疫、細胞、生化和解剖學特性。這也使得該專案Matricelf一路披荊斬棘，斬獲SEED AWARD 2019百萬大獎。
一項顛覆性的、系統性的創新，背後總是滿載著大量前瞻性的科學研究，器官3D列印也不例外。從人造器官的機械雛形，到組織工程技術，到今天完整的生物材料3D列印技術，到潛在的工程化運用的能力，是未來能左右人類生命的重大技術壁壘，本文將從
組織器官工程技術的緣起、器官3D列印的核心技術、相關產業鏈和未來發展趨勢四個維度
為讀者分析起底器官3D列印技術。
組織器官工程的緣起
組織器官工程是一門旨在實現體外仿生組織構建的多領域交叉學科，而這門學科建立的最初目的，就是為了實現自古以來人類的這樣一個設想：如果身體的某一個器官出現病症，能不能像
機器更換零件
一樣更換器官？
起初，人類開始嘗試
人體器官移植
——1954年，美國醫學家哈特韋爾·哈里森和約瑟夫·默裡成功地完成了第一例人體器官移植手術——腎移植手術。為了避免出現身體排斥外來組織這個難題，這次手術在一對雙胞胎身上進行，從哥哥處獲得腎臟的弟弟因此續命了8年之久，因心血管疾病離世時，那隻移植來的腎還在正常工作。
默裡醫生也因此獲得1990年諾貝爾生理學或醫學獎。在接下去的20年裡，肺、肝臟和心臟的移植手術相繼被完成。而人體器官移植手術的真正推廣，則要等到70年代後期，以環孢菌素為代表的免疫抑制劑被研製出來，從而使得器官移植帶來的
排異現象
第一次能夠有效被抑制。
圖：“器官移植之父”約瑟夫·默裡
器官移植技術的快速發展是上游“供應鏈”始料未及的。據資料顯示，美國從1984年開始實行器官的有償供給，截止至目前從事器官移植相關產業的註冊企業超過100家，人體器官市場規模超過100億美元。
圖：動物器官異體移植是人體器官移植之
人體器官市場明顯供不應求，如何為人體器官移植供應找到突破口成為了下一個關鍵。在生物材料3D列印技術成熟之前，科學家們曾經探索過
動物器官的異體移植
。1992年，美國匹茲堡大學醫學中心開創性地將狒狒的肝臟移植給一名35歲肝臟壞死的男子，並輔以多種免疫抑制劑。這位男子在手術後可以下地走路並使用流質食物，但兩個月後仍因為發燒和血液感染去世。同樣是1992年，基因工程的崛起給組織器官工程開闢了另外一個思路，英國劍橋大學的科學家將人的基因植入豬的卵細胞後進行培養，將含有人基因的豬心臟植入猴子體內後幾乎不產生排異反應；另一流派的美國研究人員則將豬神經細胞植入帕金森患者的腦部，結果患者的運動能力大大提高。但是，目前動物器官異體移植仍然處於高風險的試驗階段，除了可跨物種移植的排異問題，最重要的是生物安全性問題：某些對動物無害的病毒可能對人類確有致命影響，並透過異體移植傳播給人類。目前異體移植還侷限在部分組織上，比如心臟瓣膜置換術，豬作為組織供體已經被應用了數十年。
圖：人造器官似乎是組織器官工程的最優
目前看來，人造器官是組織器官工程的最優解。自1982年以來，各種各樣的人造器官開始進入醫療領域，特別是隨著80年代末半導體技術和有機高分子化學技術的飛速發展，以“賈維克7號”人工心臟為代表的人造器官開始出現。
1982年12月2日，美國西雅圖的61歲退休牙醫巴尼·克拉克接受了世界上第一例永久性人工心臟的植入手術。手術後，克拉克靠一顆由鋁和塑膠製成的人工心臟維持生命。這顆人工心臟名為賈維克7號，取自其發明者羅伯特·賈維克博士。賈維克7號取代了心臟的兩個心室，使血液流到肺部及全身。人工心臟跳動了112天后，克拉克在
排異反應
副作用的折磨下，死於迴圈衰竭和繼發多器官功能衰竭。
圖：克拉克和賈維克博士
得益於電子技術的飛速發展，1995年10月23日，64歲的英國退休電影製片人古德曼成為世界上第一位接受永久性電動人造心臟的人。植入的永久性電動人工心臟的設計者是美國得克薩斯心臟研究所，製造者是美國熱動力心臟系統公司。電動人工心臟大小如同拳頭，透過從胸部引出的導線與體外的電池組相連。古德曼手術後情況良好，但次年3月，醫生髮現古德曼植入的人造心臟出現故障，在對其實施了人造心臟移出手術30小時後，古德曼心臟病發作去世。
賈維克7號的開發者在其後的數十年間仍在不斷改進著他的發明，由賈維克發明團隊組建的SynCardia公司在21世紀推出了全新的CardioWest全人工心臟。用來替代心臟的是一個氣動雙心室搏動泵，重160克，與心臟大小相仿，2個心室泵中都採用了高柔韌度的合成材料膜將空氣和血分開。2004年，美國FDA批准CardioWest全人工心臟作為移植前的輔助治療措施，它也是唯一一個經美國FDA以及歐洲CE認證可進行臨床應用的全人工心臟。
圖：CardioWest全人工心臟工作示意圖
但人工心臟要想成為心衰患者永久的替代裝置，需要解決的問題有很多：除了
因生物相容性導致長期抗凝的排異反應
外，體積大、能效低和機械故障難以避免。另一重要問題關乎持續性：人造機械裝置不可能長期穩定模擬心臟每天100，000多次的搏動而不磨損，因為它們不具備心臟的自我修復功能。
因此，21世紀發展迅猛的生物工程技術，特別是組織器官工程技術，成為了人造器官的重要前沿發展方向。利用患者本身幹細胞分化而來的心肌細胞修復乃至重建心臟，不僅能夠避免排異反應，更能一勞永逸地解決機械故障和能效等問題。
組織器官工程是目前器官移植領域的超新星技術。
利用細胞的培養技術，目前的組織器官工程已經可以在體外人工控制細胞分化、增殖並生長成需要的組織，並使之工程化批次產出，用來修補或利用3D列印技術重建由於意外損傷等引起的功能喪失的體內組織，滿足臨床和康復的需要，並有可能對一些尚沒有根治辦法的疾病如惡性腫瘤、糖尿病、心臟病、早老性痴呆症、帕金森氏症、中風等疾病提供解決方案。
SEED AWARD 2019大獎得主以色列Matricelf團隊的研究背後，運用了哪些組織器官工程的相關技術？在《我們真的掌握了上帝之手嗎？3D列印器官專篇（下）》中，將具體介紹Matricelf團隊是如何在前沿技術積澱的基礎上，攻破3D列印器官的一系列難題。
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