JAMA丨取代幽門螺旋桿菌，有這個炎症的患者要提防胃癌找上門
胃癌是我國最常見的消化道腫瘤之一，全球約有一半的胃癌病例發生在中國。根據國家癌症中心的資料，2020年我國胃癌的死亡率在所有惡性腫瘤中排名第三，死亡78。3萬例，佔比高達8。3%。
胃癌丨圖蟲創意
能增加胃癌風險的因素不少，幽門螺旋桿菌是其中很重要的一種。早在1994年，世界衛生組織就將幽門螺旋桿菌定義為I類致癌物。
2021年12月，美國衛生及公共服務部（HHS） 釋出了第15版致癌物報告，新版報告中新增了8種致癌物。在最新報告中，幽門螺旋桿菌被列為明確致癌物。
幽門螺旋桿菌是可以用藥物及時控制治療的，隨著近年來我國對幽門螺旋桿菌的控制，幽門螺旋桿菌導致胃癌的患病率已有下降趨勢。隨著慢性幽門螺旋桿菌感染患病率的下降，自身免疫性胃炎這一導致胃癌的病因可能變得越來越重要。
自身免疫性胃炎可能是引起胃癌的一個重要因素
儘管在過去50年中胃癌的發病率有所下降，但胃癌仍然是世界上第五大最常見的癌症和第四大癌症死因［2］。研究發現，女性、富裕人群等病變為胃癌的機率更大。而富裕的人群患幽門螺旋桿菌的比例更低。因此，學者猜測，自身免疫性胃炎（AIG）可能是引起胃癌的另一個關鍵因素［3］。
胃炎丨圖蟲創意
自身免疫性胃炎是一種慢性進行性炎症性疾病，它以萎縮和變性的粘膜取代胃頂細胞。由此產生的吸收不良和隨之而來的維生素B12缺乏在臨床上表現為惡性貧血（PA），與胃癌的發展密切相關。
AIG患者往往沒有症狀，當患者出現貧血時，由於內窺鏡活檢不充分和/或沒有探索貧血的根本原因，導致他們可能被診斷不足或被誤診[4]。
2021年12月16日，馬里蘭州貝塞斯達國立衛生研究院國家癌症研究所的宋敏京博士在JAMA刊登了一項具有長期隨訪的大型前瞻性研究［1］。該研究分析抗壁細胞和抗內源因子抗體與胃癌風險的關係。該研究在芬蘭產齡婦女（芬蘭產婦佇列［FMC］；出生於1938-1989年）和老年男性（α-生育酚，β-胡蘿蔔素癌症預防［ATBC］研究；出生於1916-1939年）胃癌病例進行對照分析。FMC和ATBC研究分別有529對和457對匹配，平均受試者年齡為30。5歲和57。5歲，從基線到癌症診斷的中位數為17年和11年。這項研究的結果表明，自身抗體陽性可能反映了年輕女性的亞臨床自身免疫性胃炎。在年輕女性和冠狀溝下的研究結果與這些群體的癌症發病率上升趨勢一致。
幽門螺旋桿菌陰性者中，自身免疫性胃炎取代幽門螺旋桿菌作為胃癌的驅動因素。
研究發現，抗胃壁細胞抗體（APCA） 血清陽性與1938年以來出生的婦女隨後發生的胃癌有關，關聯的強度僅限於幽門螺旋桿菌陰性的婦女，其眼底和眼球腫瘤的OR數值最高。在老年男性的比較佇列中，無論幽門螺旋桿菌血清狀態如何，APCA和AIFA血清陽性與胃癌沒有關係。這項研究首次嘗試量化了AIG在胃癌發生中的作用。
自身免疫性胃炎是公認的惡性貧血的前兆，並可能發展為胃癌，但其在一般人群中對胃癌的定量影響尚不清楚。以前基於組織學而不是血清學的研究，樣本量較小。報告胃癌與AIG相關的研究實際上是對惡性貧血的調查。此外，惡性貧血的診斷是基於問卷調查或維生素B12缺乏，其有效性還不能確定。
一項比較胃癌患者和健康對照的研究發現APCA和AIFA與胃癌沒有關聯［5］，而另一項研究發現胃癌患者的APCA血清流行率高於健康對照組［6］。一項來自中國的前瞻性研究報告，APCA與賁門腺癌呈反向關聯，與非賁門胃癌沒有統計學意義上的關聯，這與預期相反。
作者證明了AIG與胃癌的獨立關聯，幽門螺旋桿菌的狀態不同，對結果的影響不同，表明存在兩組不同原因的病例［3］［7］。
與其他自身免疫性疾病一樣，AIG在男性中的發病率也較低。吸菸與APCA的發病率成反比。可以想象，ATBC研究中的男性都是吸菸者，他們的APCA發病率可能比不吸菸的男性低［8］。考慮到自身免疫性疾病日益增長的趨勢，FMC中女性的出生年限較晚，這可能是她們的自身抗體患病率高於ATBC研究中男性的原因［9］。此外，FMC中病例的平均診斷年齡低於ATBC研究中的病例，這與AIG相關的胃癌相對年輕的年齡分佈一致。
自身免疫性胃炎與胃癌關係研究的優勢與侷限
這項研究從自身免疫性胃炎與胃癌關係為切入點，具有以下四大優勢。
第一，FMC是一個獨特的基於人口的佇列。大多數針對慢性病結果的前瞻性佇列研究，如心血管事件或癌症，參與者都是中年左右。惡性貧血發病的中位年齡是30至39歲，這意味著AIG的發病時間早於這個年齡範圍。雖然不能包括同時代的男性群體，但對較早時期的男性進行評估是很有意義的，可以顯示他們沒有自身抗體-胃癌關聯的反差。
第二，這是調查自身抗體與胃癌風險關係的最大的前瞻性研究。
第三，這項研究有來自同一人在很長一段時間內的連續樣本，以評估抗體水平的變化。值得注意的是，被研究者自身抗體水平並沒有隨著時間的推移而改變，支援了這項研究結果的穩健性［10］。
第四，使用商業ELISA檢測自身抗體，具有較高的可重複性，可以在其他研究中重現［11］。
這項研究也有一些侷限性。目前還沒有關於幽門螺旋桿菌根除療法或其他可能影響胃癌風險的藥物使用資訊。已知的是，幽門螺旋桿菌血清陽性與胃癌有很大關係。自身抗體血清陽性不一定意味著存在潛在的臨床疾病。自身免疫性疾病經常同時發生， ［12］［13］［14］APCA和AIFA可能在其他自身免疫性疾病中發現，甚至在健康人中發現。目前還不知道這些自身抗體是否在胃部以外的地方有病理生理作用，或者反映了伴隨其他自身免疫性疾病的診斷不足。
未來的研究應納入更多樣化的人群。研究表明，雖然自身抗體的流行率在對照組中沒有太大變化，但與自身抗體相關的胃癌病例有相對增加的趨勢，而與幽門螺旋桿菌相關的胃癌病例在後來幾年中不斷減少。這些互補的發現提供了一條線索，即自身免疫驅動的胃癌可能正在取代幽門螺旋桿菌，成為驅動胃癌的主要因素。隨著幽門螺旋桿菌在普通人群中患病率的下降，自身免疫驅動可能會成為胃癌發病率的重要誘因。
年輕一代自身免疫性胃炎的增長趨勢預示著未來胃癌的整體發病率會上升。在這項佇列研究中，對於這一趨勢，給出了一種新的但合理的病因學解釋，對胃炎或胃癌患者的自身抗體進行更廣泛的評估，可能為減少胃癌的公共衛生負擔提供了新的思路。
作者｜劉可
參考資料
1。 Song M， Camargo MC， Katki HA， et al。 Association of Antiparietal Cell and Anti-Intrinsic Factor Antibodies With Risk of Gastric Cancer。 JAMA Oncol。 Published online December 16， 2021。 doi：10。1001/jamaoncol。2021。5395。
2。 Anderson WF， Rabkin CS， Turner N， Fraumeni JF Jr， Rosenberg PS， Camargo MC。 The changing face of noncardia gastric cancer incidence among US non-Hispanic whites。 J Natl Cancer Inst。 2018；110（6）：608-615。 doi：10。1093/jnci/djx262。
3。 Neumann WL， Coss E， Rugge M， Genta RM。 Autoimmune atrophic gastritis—pathogenesis， pathology and management。 Nat Rev Gastroenterol Hepatol。 2013；10（9）：529-541。 doi：10。1038/nrgastro。2013。101。
4。 Murphy G， Dawsey SM， Engels EA， et al。 Cancer risk after pernicious anemia in the US elderly population。 Clin Gastroenterol Hepatol。 2015；13（13）：2282-2289。 doi：10。1016/j。cgh。2015。05。040。
5。 Ungar B， Strickland RG， Francis CM。 The prevalence and significance of circulating antibodies to gastric intrinsic factor and parietal cells in gastric carcinoma。 Gut。 1971；12（11）：903-905。 doi：10。1136/gut。12。11。903。
6。Lo CC， Hsu PI， Lo GH， et al。 Implications of anti-parietal cell antibodies and anti-Helicobacter pylori antibodies in histological gastritis and patient outcome。 World J Gastroenterol。 2005；11（30）：4715-4720。 doi：10。3748/wjg。v11。i30。4715。
7。 Toh BH。 Diagnosis and classification of autoimmune gastritis。 Autoimmun Rev。 2014；13（4-5）：459-462。 doi：10。1016/j。autrev。2014。01。048。
8。 Bizzaro N， Antico A， Villalta D。 Autoimmunity and gastric cancer。 Int J Mol Sci。 2018；19（2）：E377。 doi：10。3390/ijms19020377。
9。 Song H， Held M， Sandin S， et al。 Increase in the prevalence of atrophic gastritis among adults age 35 to 44 years old in Northern Sweden between 1990 and 2009。 Clin Gastroenterol Hepatol。 2015；13（9）：1592-600。 doi：10。1016/j。cgh。2015。04。001。
10。 Ito M， Haruma K， Kaya S， et al。 Role of anti-parietal cell antibody in Helicobacter pylori-associated atrophic gastritis： evaluation in a country of high prevalence of atrophic gastritis。 Scand J Gastroenterol。 2002；37（3）：287-293。 doi：10。1080/003655202317284183。
Boda T， Ito M， Yoshihara M， et al。 Advanced method for evaluation of gastric cancer risk by serum markers： determination of true low-risk subjects for gastric neoplasm。 Helicobacter。 2014；19（1）：1-8。 doi：10。1111/hel。12101。
11。 Somers EC， Thomas SL， Smeeth L， Hall AJ。 Autoimmune diseases co-occurring within individuals and within families： a systematic review。 Epidemiology。 2006；17（2）：202-217。 doi：10。1097/01。ede。0000193605。93416。df。
12。 Laisk T， Lepamets M， Koel M， Abner E， Mägi R； Estonian Biobank Research Team。 Genome-wide association study identifies five risk loci for pernicious anemia。 Nat Commun。 2021；12（1）：3761。 doi：10。1038/s41467-021-24051-6。
13。Twito O， Shapiro Y， Golan-Cohen A， Dickstein Y， Ness-Abramof R， Shapiro M。 Anti-thyroid antibodies， parietal cell antibodies and tissue transglutaminase antibodies in patients with autoimmune thyroid disease。 Arch Med Sci。 2018；14（3）：516-520。 doi：10。5114/aoms。2016。58743。
