《Nature》：身體怎麼修復喝酒造成的永久DNA損傷？

前兩天，《Nature》線上發表了一篇題為《Alcohol-derived DNA crosslinks are repaired by two distinct mechanisms》的文章。文中稱，酒精引起的“永久性”DNA損傷可以透過兩種不同的機理修復，有望降低酒精性癌症的發病率。

乙醛對DNA造成永久傷害

故事還得從2018年，一篇同樣來自《Nature》的研究講起。英國劍橋大學分子生物學家Ketan Patel教授和他的團隊發現，酒精和其代謝產物乙醛會破壞幹細胞DNA，引起突變，甚至導致癌症。

此前，關於酒精導致癌症的相關研究都是在細胞培養物中開展的，但這一次，Patel教授給小鼠投餵了稀釋的酒精，然後利用染色體分析和DNA測序來研究酒精的產物之一——乙醛對小鼠遺傳物質的傷害。

我們知道，酒精在人體內的代謝過程是乙醇乙醛乙酸。乙醇和乙酸相對安全，麻煩的就是這個乙醛。如果乙醛在人體內的分解受阻，不僅會讓人反胃嘔吐，還會喝酒臉紅，如果長期被乙醛刺激，還容易導致肝硬化甚至肝癌。

Patel教授和他的團隊則發現，乙醛還能夠讓造血幹細胞中的DNA遭受斷裂和損傷，刺激細胞透過重組修復DNA，同時導致染色體重排，永久性地改變DNA序列。

如果我們把DNA雙鏈看作拉鍊，那乙醛對“拉鍊”的損傷就類似於：在一個特定的地方，拉鍊的兩個鏈牙被鎖住了，即兩個鏈牙之間夾了東西，拉鍊拉不開，乙醛把DNA“鎖死了”。這些被鎖死的DNA別說轉錄表達，就連複製都是問題。

他們還發現，身體裡的乙醛脫氫酶（ALDH）家族能夠將有害的乙醛降解為乙酸，供細胞作為能源物質使用。從小鼠的研究結果來看，與擁有功能性ALDH的小鼠相比，那些缺乏ALDH的小鼠，其細胞中的DNA損傷增加了三倍。然而，不幸的是，我們東南亞人就尤其缺乏這些酶，或者只是攜帶了它們的缺陷版本。

難道東南亞人就真的拿“乙醛君”一點兒辦法都沒有了？莫急，這一次《Nature》又給我們帶來了好訊息。

“FA通路”修復法，修補損傷但風險大

來自Puck Knipscheer（Hubrecht研究所）和Ketan J。 Patel（MRC分子生物學實驗室）小組的科學家們利用爪蛙卵（生物學研究中常用的動物模型）中的蛋白質提取物，研究了身體對DNA永久損傷的第二道防線：修復DNA損傷的機制。他們發現了兩種修復方法。

一種是“範可尼貧血通路”（簡稱“FA通路”）修復法。這個辦法簡單粗暴，直接切除掉了被“鎖住”的DNA位點，如下圖所示：

一刀下去，鎖被解開了，DNA斷裂了，其他修復機制會跟著幫它收場，再形成完整的DNA。這個過程和由化學治療藥物順鉑引起的DNA損傷修復相類似。

順鉑（Cisplatin，CDDP）是第一個合成鉑類抗癌藥物。它可以和癌細胞核內的DNA鹼基結合，形成三種形式的交聯，造成DNA損傷，破壞DNA複製和轉錄，高濃度時還可以抑制癌細胞RNA及蛋白質的合成，對肉瘤、惡性上皮腫瘤、淋巴瘤及生殖細胞腫瘤都有治療功效。

但是，研究人員強調，和順鉑相比，由乙醛誘導產生的修復過程更容易發生突變，可能會導致染色體重排，這樣一來正常的細胞就有可能癌變了。

看來，“FA通路”雖然能修復可怕的DNA交聯損傷，但還是有一定風險。那麼，第二種修復法會不會比它更加安全呢？

安全有效的“未知修復法”

研究人員發現，第二種未知的修復方法，不僅比“FA通路”更快，還更安全：它沒有直接切斷受損的DNA鏈，而是將鏈子的一端給解開了。這樣一來，原本受損的兩條DNA鏈，不用斷裂就能得到修復。如下圖所示，一條鏈上的鹼基已經恢復正常，另一條鏈上對應的鹼基則攜帶著那個乙醛誘發的“鏈子”。

進一步的研究表明，這個未知的修復方式雖然能修復乙醛誘導的DNA交聯損傷，但對於順鉑誘導的DNA交聯損傷卻無能為力。不過，它至少為我們打開了酒精對DNA損傷修復的大門。

當然，這並不意味著就可以毫無畏懼地敞開喝酒了，因為科學家們還只是觀察到了這種修復途徑的存在，但並不知道它是如何發生的，有哪些分子參與其中。

再者，科學進步的目的是為了幫助我們更好地對抗疾病，讓更多的人享受生活。“我們希望日後的研究能夠找到這種修復方式背後的分子機制，幫助我們開發相應的藥物，治療範可尼貧血，降低酒精性癌症的發病率，甚至發現另一個身患範可尼貧血樣疾病的人群。”研究者說道。