中國科學家首次解鎖“植物大熊貓”紅豆杉基因密碼

紫杉醇作為抗癌藥物在臨床治療被廣泛應用，它的生產原料主要來源於紅豆杉。

近日，中國科學家首次 “解鎖” 紅豆杉參考基因組圖譜，對南方紅豆杉進行了全基因組測序。

該成果由湖南農業大學和中國農業科學院（深圳）農業基因組研究所（以下簡稱基因組所）等單位共同研究。4 月 30 日，相關研究以 “The Taxus Genome Provides Insights into Paclitaxel Biosynthesis” 為題發表在線上預印平臺bioRxiv。

圖丨相關論文（來源：bioRxiv）

基因組所研究員熊興耀、苟君波博士後、助理研究員廖慶剛，和湖南農業大學副教授李炎林為該論文共同第一作者，基因組所研究員閆建斌和黃三文為共同通訊作者。

人工合成難在哪？

據瞭解，目前，世界範圍內尚未形成規模化的人工種植紅豆杉專案。所以，野生紅豆杉顯得尤為稀缺。中國農業科學院農業基因組研究所研究員閆建斌在接受媒體採訪時表示，“現行的紫杉醇提取及半化學合成方法均嚴重依賴紅豆杉資源，而目前世界範圍內還沒有形成大規模的紅豆杉原料林基地。”

在中國，它是一級珍稀瀕危保護植物；在全世界，42 個擁有紅豆杉的國家把它稱作 “國寶”。

紅豆杉人工合成紫杉醇是一大科學難題，從半個多世紀前紫杉醇被發現開始，科學家們就致力於對它的構效關係、藥物劑型、藥物來源、臨床應用、作用機制等方面的研究工作。

但是，迄今為止，紅豆杉如何合成紫杉醇這一核心科學難題，還沒有被完全 “解碼”。

圖丨紅豆杉基因組特徵（來源：bioRxiv）

該論文共同通訊作者、基因組所研究員黃三文在接受媒體採訪時也表示，紫杉醇有一定 “神秘色彩”。他說，“長期以來，紅豆杉如何合成紫杉醇，尚未有詳盡的研究結論。”

對此閆建斌解釋稱，“本次研究對紅豆杉基因組的測序完成，為解決該關鍵科學問題提供了重要基石，也為下一步開發綠色環保、可持續生產的紫杉醇合成策略提供了思路”。

圖丨紅豆杉細胞色素 P450 的進化和基因組結構 （來源：bioRxiv）

據研究結果，研究人員確定了南方紅豆杉基因組具體資料，“大小為 10。23 Gb，Contig N50 為 2。44 Mb，其中 9。86 Gb 的組裝資料被掛載到了紅豆杉基因組的 12 條染色體上。”

閆建斌表示，“我們透過對南方紅豆杉單倍型胚乳材料進行全基因組測序，成功組裝了染色體級別的高質量參考基因組。”

研究顯示，“透過系統分析紫杉醇合成相關基因的基因組定位與協同表達調控，繪製了多個相關基因家族的基因組位置圖譜，特別揭示了細胞色素 P450 家族的基因組分佈和調控規律。該研究首次發現了紫杉醇合成基因在紅豆杉 9 號染色體上的聚集分佈現象，並在其中鑑定了首個紫杉醇生物合成基因簇，由六個基因串聯組成，其主要負責前兩步的催化紫杉醇生物合成，這為抗癌藥物紫杉醇的生物合成的奠定良好的遺傳基礎。”

該論文共同第一作者熊興耀在接受媒體採訪時表示，“研究顯示，該紅豆杉基因組經歷了一次古代的全基因複製事件，並且其基因組中的重複序列經歷了長期而連續的插入過程。在漫長的進化過程中，紅豆杉不僅形成了獨特的 Gypsy 和 Copia 轉座子家族，而且進化出獨有的紫杉醇生物合成相關基因家族。”

圖丨紫杉醇生物合成基因簇的功能鑑定（來源：bioRxiv）

據閆建斌介紹，“在此次研究中，科研人員利用第三代測序技術，獲得基因組的測序讀段（reads），高深度的測序飽和覆蓋南方紅豆杉基因組，然後再從頭拼接，從而還原紅豆杉各染色體的序列片段。科研工作者們結合輔助基因組組裝Hi-C測序方法，捕獲全基因組範圍內整染色體質DNA在空間位置上的關係，確定序列片段在染色體上的方向和順序，最終確定基因組各染色體上ATCG四種鹼基的排列順序。”

中國科學家們對紅豆杉基因密碼的“解鎖”，是紅豆杉和紫杉醇研究領域的重大進展。這打破了長期以來國外在該領域研究處於領先地位的格局，不僅提升了相關領域的技術水準，並且，透過紫杉醇生物合成底盤的設計和開發與調控，將進一步在其產業化方面起到積極促進作用。